炎癥介質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的關(guān)系

陳建飛(綜述)，王 銘(審校)

(重慶市中醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400021)

動(dòng)脈粥樣硬化是當(dāng)今最常見、最重要的動(dòng)脈硬化性血管疾病，可累及頸內(nèi)動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等，是冠心病、腦卒中等血管疾病的病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展和破裂是導(dǎo)致臨床心血管事件(如心肌梗死和中風(fēng))的主要原因[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、年齡、肥胖等，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制主要包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)等。其中炎癥學(xué)說(shuō)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病[2]。本文就近年來(lái)研究較多的炎癥介質(zhì)[如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、微小RNA(microRNA，miRNA)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等]與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，為臨床診治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病提供參考。

1 MMPs

MMPs是一種鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，主要負(fù)責(zé)組織重塑和降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊內(nèi)可過(guò)度表達(dá)，通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致斑塊破裂、出血，最終形成血栓，從而引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征等[3]。郭愛桃等[4]在對(duì)急性心肌梗死的研究中發(fā)現(xiàn)，MMP-1水平在破裂斑塊中的表達(dá)明顯高于未破裂斑塊。Liu等[5]對(duì)103例冠心病患者，包括急性心肌梗死27例、不穩(wěn)定型心絞痛33例和穩(wěn)定型心絞痛43例，以及無(wú)冠心病志愿者40例作為對(duì)照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛組的MMP-28水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛和對(duì)照組，2支血管和3支血管病變組MMP-28水平顯著高于對(duì)照組，表明MMP-28可能是急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，MMP-28與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，MMP-28可能在冠心病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，未來(lái)可能成為判斷冠心病嚴(yán)重程度的炎性標(biāo)志物。Owolabi等[6]研究表明，急性心肌梗死患者的MMP-3和MMP-9水平顯著高于穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病患者，但在穩(wěn)定期無(wú)明顯差異。另有研究發(fā)現(xiàn)，MMP-7和MMP-9在不穩(wěn)定斑塊中活性增加，與壞死性和炎性侵蝕性斑塊相比，MMP-9在脂質(zhì)型斑塊中表達(dá)最高[7]。Darabi等[8]研究發(fā)現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清MMP-9明顯高于慢性冠狀動(dòng)脈病患者。MMP-9是影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的主要MMPs，MMP-9通過(guò)破環(huán)斑塊的穩(wěn)定性，引起斑塊破裂，是判斷不穩(wěn)定型心絞痛和心血管意外的重要指標(biāo)[9]。

2 miRNA

miRNA為一類非編碼的小分子單鏈RNA，是脊椎動(dòng)物細(xì)胞中基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，部分miRNA參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成以及斑塊破裂[10]。章麗珠等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死患者外周血中的miR-499明顯高于健康對(duì)照組和非心肌梗死性胸痛患者，且急性心肌梗死患者血清的miR-499在胸痛發(fā)作后持續(xù)增高,在胸痛發(fā)生10 h后仍然無(wú)下降趨勢(shì)，miR-499與肌鈣蛋白呈正相關(guān),與肌酸激酶同工酶無(wú)明顯相關(guān)性。研究表明，巨噬細(xì)胞中miR-21最為豐富，當(dāng)巨噬細(xì)胞中不存在miR-21時(shí)，會(huì)增加miR-21靶基因MKK3的表達(dá)，從而促進(jìn)p38-CHOP和JNK信號(hào)的誘導(dǎo)，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞凋亡并促進(jìn)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1的翻譯后降解，缺少miR-21會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊壞死和血管炎癥加速[12]。Liao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，miR-320通過(guò)巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)參與MMP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-12的表達(dá)。急性心肌梗死患者與非急性心肌梗死患者PCI術(shù)前、術(shù)后1 h血漿miR-126-5p、miR-145-3p和miR-17-5p水平發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者上述三項(xiàng)指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，非急性心肌梗死患者術(shù)前、術(shù)后1 h血漿miRNAs變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，上訴三項(xiàng)指標(biāo)可能成為診斷急性心肌梗死的標(biāo)志物[14]。

3 IL

IL是一組由淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和其他非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的介導(dǎo)白細(xì)胞和其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，大多數(shù)IL是促炎癥因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)缺乏IL-1受體Ⅰ型和載脂蛋白e的小鼠與不缺乏的小鼠相比，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表現(xiàn)出明顯的不穩(wěn)定，包括減少斑塊平滑肌細(xì)胞的含量和覆蓋范圍，減少的斑塊膠原蛋白含量以及增加的斑塊內(nèi)出血。表明IL-1可以促進(jìn)向外的血管重塑和增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性[15]。IL-6是斑塊進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，IL-6可能是普通人群中進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，通過(guò)促進(jìn)斑塊生長(zhǎng)誘發(fā)或加重心血管疾病[16]。白云等[17]根據(jù)頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲結(jié)果，將120例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者分為斑塊穩(wěn)定組和斑塊不穩(wěn)定組,并選擇同期60例正常體檢者作為對(duì)照組，結(jié)果顯示斑塊不穩(wěn)定組IL-6水平明顯高于斑塊穩(wěn)定組和對(duì)照組。Cavusoglu等[18]檢測(cè)180例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者基線血漿IL-8水平，發(fā)現(xiàn)基線血漿IL-8是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者5年全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

4 TNF-α

TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究表明，TNF-α能顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和炎癥因子的表達(dá),其損傷機(jī)制可能是通過(guò)激活NF-κB、激活蛋白1途徑,并抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的釋放[19]。研究發(fā)現(xiàn)B2細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和炎癥，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和促進(jìn)斑塊破裂[20]。叢也彤等[21]認(rèn)為，局部炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊破裂的重要原因，血清TNF-α水平升高是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的危險(xiǎn)因子之一，可作為判斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征嚴(yán)重程度的指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)，心絞痛患者血清TNF-α水平高于健康者，不穩(wěn)定型心絞痛患者TNF-α升高更為顯著，血清TNF-α可用于判斷動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定程度[22-23]。

5 MCP-1

MCP-1主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)機(jī)體局部因受到損害而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可分泌大量MCP-1，MCP-1浸潤(rùn)到動(dòng)脈壁內(nèi)，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化迅速進(jìn)展的重要炎癥介質(zhì)。韓艷等[23]將98例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的冠心病患者，根據(jù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲顯像的結(jié)果分為穩(wěn)定性斑塊組(45例)和不穩(wěn)定性斑塊組(53例)，另選擇50例同期健康體檢者作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性斑塊組血清MCP-1水平明顯高于穩(wěn)定性斑塊組和對(duì)照組，因此，認(rèn)為血清MCP-1可用于判斷冠狀動(dòng)脈斑塊的易損性。Arakelyan等[24]研究發(fā)現(xiàn)，不同患者的血清MCP-1水平存在很大差異，趨化因子水平與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、吸煙和飲酒之間沒有關(guān)系，MCP-1也與年齡或性別無(wú)關(guān)，缺血性中風(fēng)及心肌梗死患者與健康者相比，血清MCP-1顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛患者的MCP-1明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者，MCP-1可能與斑塊易損性以及斑塊的破裂密切相關(guān)[25]。Zhu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1不僅與入院后不同時(shí)間點(diǎn)的超敏心肌肌鈣蛋白I和超敏心肌肌鈣蛋白I峰值呈正相關(guān)，而且與ST段抬高型心肌梗死患者心功能的早期改善呈負(fù)相關(guān)，通過(guò)抑制MCP-1的表達(dá)，可能是未來(lái)治療心肌缺血的靶點(diǎn)。

6 Gal-3

Gal-3主要參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、趨化、黏附及凋亡等過(guò)程，通過(guò)促進(jìn)單核細(xì)胞趨化、巨噬細(xì)胞活化以及分泌炎性分子，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并可能與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[27]。彭新濤等[28]將123例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病患者，根據(jù)血管內(nèi)超聲檢查將其分為易損斑塊組93例和穩(wěn)定斑塊組30例,對(duì)照組為60例健康體檢者，研究發(fā)現(xiàn)易損斑塊組和穩(wěn)定斑塊組患者血清Gal-3顯著高于對(duì)照組,易損斑塊組血清Gal-3明顯高于穩(wěn)定斑塊組；易損斑塊組斑塊負(fù)荷、壞死核心、血管重塑指數(shù)、鈣化組織比例均高于穩(wěn)定斑塊組,纖維脂質(zhì)和纖維組織比例均低于穩(wěn)定斑塊組；血清Gal-3與斑塊中斑塊負(fù)荷、壞死核心、血管重塑指數(shù)、鈣化組織呈正相關(guān),與纖維脂質(zhì)和纖維組織比例呈負(fù)相關(guān)，因此，認(rèn)為冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性與血清Gal-3水平的異常升高密切相關(guān),血清Gal-3可作為臨床評(píng)估冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。Gleissner等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈疾病患者中，隨著Gal-3結(jié)合蛋白的增加，心血管疾病和全因死亡率顯著增加，Gal-3結(jié)合蛋白水平與心血管疾病和全因死亡率獨(dú)立相關(guān)。Bivona等[30]檢測(cè)215例急性ST段抬高型心肌梗死患者入院后1 h內(nèi)和出院時(shí)血漿Gal-3水平，發(fā)現(xiàn)Gal-3可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、不穩(wěn)定和破裂的部分機(jī)制。

7 NF-κB

NF-κB是屬于Rel家族的轉(zhuǎn)錄因子,是與炎癥性疾病密切相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段,活化的NF-κB通過(guò)調(diào)節(jié)下游如細(xì)胞因子1、趨化因子等參與動(dòng)脈粥樣硬化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[31]。腺苷酸活化蛋白激酶α2能通過(guò)NF-κB/KLF4促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換并加重動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[32]。鐘雪焱等[33]通過(guò)對(duì)48例尸檢標(biāo)本的左右冠狀動(dòng)脈取材，根據(jù)斑塊纖維帽的厚度和炎性細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的比例，分為不穩(wěn)定性斑塊組27例和穩(wěn)定性斑塊組21例，檢測(cè)冠狀動(dòng)脈局部組織中巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中NF-κB、IL-1β和TNF-α的表達(dá)情況，結(jié)果表明，NF-κB在不穩(wěn)定性斑塊組顯著高于穩(wěn)定性斑塊組，且NF-κB與IL-1β和TNF-α在不穩(wěn)定斑塊組斑塊處的內(nèi)膜表達(dá)呈正相關(guān)，認(rèn)為NF-κB可能是斑塊不穩(wěn)定性的標(biāo)志物。鐘金鵬等[34]研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊組中NF-κB水平高于穩(wěn)定斑塊組和對(duì)照組,表明NF-κB升高與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性相關(guān)。

8 hs-CRP

CRP是主要由肝細(xì)胞合成的一種急性期反應(yīng)物和炎癥的非特異性標(biāo)志物，CRP直接參與炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病,是心血管疾病的危險(xiǎn)因子與預(yù)測(cè)因子[35]。hs-CRP與CRP屬于同一種蛋白，由于其測(cè)定方法更加敏感而命名。研究發(fā)現(xiàn)，基線hs-CRP水平是慢性冠狀動(dòng)脈病患者心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[36]。袁山旗等[37]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)頸動(dòng)脈超聲檢查聯(lián)合檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、MMP-9、hs-CRP水平，可明確動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變嚴(yán)重程度及穩(wěn)定性。付英姿等[38]發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征早期hs-CRP水平已明顯升高，hs-CRP可作為心肌肌鈣蛋白升高之前診斷心肌缺血的炎性標(biāo)志物，判斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心功能不全、急性心肌梗死后心肌損傷面積和心肌缺血程度，預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)生心血管事件和早期心力衰竭的概率。何文俊等[39]研究證明，血漿hs-CRP水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)關(guān)系密切,hs-CRP升高與斑塊易損性呈正相關(guān)。Wang等[40]通過(guò)檢測(cè)血清hs-CRP水平發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死組和不穩(wěn)定型心絞痛組血清hs-CRP水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組和健康人組，急性心肌梗死組血清hs-CRP水平明顯高于不穩(wěn)定型心絞痛組，因此，血清hs-CRP可用于判斷動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征預(yù)后的評(píng)估具有重要價(jià)值。

9 小 結(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)貫穿動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)、發(fā)生、發(fā)展、斑塊形成、斑塊破裂及血栓形成，多種炎癥介質(zhì)相互作用并參與其中。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂與炎癥介質(zhì)密切相關(guān)，炎癥介質(zhì)指標(biāo)可用于協(xié)助心血管疾病的診斷、判斷治療效果以及評(píng)估預(yù)后。因此，抑制炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的治療中具有重要作用，進(jìn)一步研究炎癥介質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的關(guān)系對(duì)心血管疾病的診治具有重要臨床價(jià)值。