異鼠李素藥理作用研究進(jìn)展

馬徐民

摘要：異鼠李素是一種植物類黃酮，是沙棘果實(shí)和銀杏葉中最重要的活性成分之一，具有廣泛的藥理活性。目前對(duì)異鼠李素的研究較多，具有心血管保護(hù)、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、器官保護(hù)、預(yù)防肥胖等作用[1]。相關(guān)機(jī)制包括調(diào)控蛋白激酶B（protein?kinase?B，AKT）、核因子κB、絲裂原活化蛋白激酶等信號(hào)通路以及相關(guān)細(xì)胞因子和激酶的表達(dá)。異鼠李素它具有心血管保護(hù)、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗菌等作用[2]。然而，對(duì)其作用機(jī)制的研究有限，本文綜述了異鼠李素的藥理作用及其相關(guān)作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞：異鼠李素、信號(hào)通路、作用機(jī)制、研究進(jìn)展

研究表明異鼠李素對(duì)心血管疾病[3]和多種腫瘤具有廣泛的藥理作用，并具有預(yù)防阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的能力。異鼠李素的藥理作用與其調(diào)控NF-κB、PI3K/?AKT、MAPK等信號(hào)通路及其下游因子有關(guān)。

1.心腦血管和神經(jīng)保護(hù)

心腦血管疾病死亡率高，并且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。報(bào)道稱異鼠李素還可改善神經(jīng)功能，增強(qiáng)認(rèn)知記憶。異鼠李素可通過(guò)影響PI3K/AKT和NF-κB信號(hào)通路，保護(hù)心血管細(xì)胞免受炎癥、氧化損傷和凋亡。

1.1?抗動(dòng)脈粥樣硬化

血紅素加氧酶（heme?oxygenase，HO）是一種內(nèi)源性的細(xì)胞保護(hù)酶對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化等疾病具有保護(hù)作用。據(jù)報(bào)道HO的表達(dá)與核因子（Nuclearfactor?erythroidderived?2-like?2，Nrf2）的激活有關(guān)，它可增加下游抗氧化酶基因表達(dá)來(lái)產(chǎn)生抗氧化的作用。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種功能。AKT又稱蛋白激酶B?（protein?kinase?B，PKB），PI3K/AKT通路不僅與nrf2核轉(zhuǎn)錄相關(guān)，還可以磷酸化許多下游因子從而調(diào)控細(xì)胞的功能。報(bào)道稱異鼠李素可激活P13 K?/?AKT通路，導(dǎo)致活性氧水平降低從而抑制小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。而且研究顯示，使用異鼠李素可抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，減少心臟后負(fù)荷引起的心肌肥大和纖維化。此外血管平滑肌的表型轉(zhuǎn)化、增殖和膠原合成是動(dòng)脈粥樣硬化的基本病理特征，異鼠李素可以抑制血管平滑肌細(xì)胞（vascular?smooth?muscle?cells，VSMC）增殖等作用。

1.2?內(nèi)皮保護(hù)

異鼠李素具有抗炎癥、抗氧化、抗凋亡等作用。異鼠李素可抑制3磷酸肌醇（inositol?triphosphate，IP3）敏感鈣池中鈣的釋放，保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免受過(guò)氧化物引起的損傷。半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）作為最重要的末端切割酶，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著不可替代的作用。NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的重要物質(zhì)，參與了內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡。有報(bào)道稱異鼠李素對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用與抑制OX-LDL受體1和caspase-3?mRNA的上調(diào)及降低NO釋放有關(guān)。

2?抗腫瘤作用

ERK是細(xì)胞表面受體向細(xì)胞核傳遞信號(hào)的關(guān)鍵，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生物反應(yīng)。已經(jīng)表明，異鼠李素可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G1期，減少細(xì)胞增殖通路蛋白激酶的磷酸化ERK和增殖核抗原Ki67的表達(dá)，減少bcl?-?2表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白酶3的剪切作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。異鼠李素通過(guò)調(diào)控Akt和MEK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在乳腺癌中發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)異鼠李素可降低Ras/?MAPK通路中MEK和ERK的磷酸化，調(diào)控晚期胰腺癌細(xì)胞增殖、分化和凋亡。有報(bào)道稱在體外發(fā)現(xiàn)異鼠李素能阻斷細(xì)胞G0-G1期，阻止細(xì)胞進(jìn)入DNA合成的S期，最終抑制肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞的增殖。異鼠李素還可通過(guò)降低Akt473的磷酸化水平來(lái)抑制耐藥人肺癌細(xì)胞株（PC9-IR）的生長(zhǎng)。

3.抗炎

異鼠李素對(duì)許多疾病都有抗炎作用，如骨關(guān)節(jié)炎和牙周炎都有一定療效。此外，異鼠李素的抗炎活性還在抗急性肺損傷、抗結(jié)核和腎臟保護(hù)等方面發(fā)揮作用。其機(jī)制與調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和ROS的產(chǎn)生有關(guān)。有研究表明異鼠李素對(duì)急性肺損傷（acutelunginjury，ALI）模型有較好的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)異鼠李素通過(guò)影響MAPK和NF-κB信號(hào)通路，抑制體內(nèi)ERK、JNK和NF-κB?磷酸化，減輕ALI模型中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫。異鼠李素可以通過(guò)抑制COX-2的表達(dá)來(lái)保護(hù)小鼠免受脂多糖誘導(dǎo)的ALI，通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路來(lái)抑制脂多糖誘導(dǎo)的人牙齦成纖維細(xì)胞炎癥。

4.結(jié)論和觀點(diǎn)

異鼠李素具有廣泛的藥理作用，其中包括抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。異鼠李素通過(guò)PI3K/AKT、NF-κB等信號(hào)通路和細(xì)胞因子發(fā)揮多種作用，在治療疾病中發(fā)揮重要作用，具有很高的藥用價(jià)值。但目前，異鼠李素體內(nèi)研究相對(duì)較少，這對(duì)闡明其確切作用機(jī)制具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

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