腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞在胰腺癌中研究進(jìn)展

祝文君,胡湛斐,袁 周

祝文君,胡湛斐,卡替(上海)細(xì)胞生物技術(shù)有限公司 上海市 200433

袁周,上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 上海市 200233

0 引言

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一.據(jù)中國國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)[1],預(yù)估全國2015年胰腺癌發(fā)病率為6.92人/10萬人,位居人類實(shí)體腫瘤第十位;死亡率6.16人/10萬人,位居人類實(shí)體腫瘤第六位.而根據(jù)美國癌癥研究協(xié)會(huì)的調(diào)查,2020年美國胰腺癌死亡率高居腫瘤相關(guān)死亡的第四位,胰腺癌的防控形勢非常嚴(yán)峻.

胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是胰腺癌的最常見組織學(xué)類型,是最具侵襲性的消化道惡性腫瘤,預(yù)后極差,中位生存期僅6個(gè)月,5年生存率9%[2].手術(shù)是唯一可能根治胰腺癌的方法.但由于缺乏有效的早期診斷方法及腫瘤的高侵襲性,80%-85%的PDAC患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期,僅有約20%的患者在確診后適宜接受根治性切除術(shù)治療,這部分患者5年生存率也只有20%[3].盡管近年來有關(guān)胰腺癌的治療取得一定的進(jìn)步,但其預(yù)后沒有得到明顯改善.

正常情況下,免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞,但為了生存和生長,腫瘤細(xì)胞能夠采用不同策略,使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制,不能正常的殺傷腫瘤細(xì)胞,從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存.近年來,人們利用各種手段重新激活或者增強(qiáng)機(jī)體的腫瘤免疫,如免疫檢查點(diǎn)抑制劑(checkpoint inhibitors,ICIs)和細(xì)胞治療等,獲得了較好的療效,顯著改善了癌癥患者的生存狀況.

免疫治療在部分腫瘤治療中有一定突破,但單一使用一種免疫治療,并不能顯著改善胰腺癌患者的生存情況.本文將結(jié)合胰腺癌微環(huán)境的特點(diǎn)以及免疫治療進(jìn)展,對腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)在胰腺癌中研究進(jìn)展進(jìn)行概述,為胰腺癌的治療提供新的思路.

1 胰腺癌腫瘤微環(huán)境與預(yù)后

一些致癌因素導(dǎo)致基因突變或者部分蛋白異常表達(dá),會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變.在腫瘤的發(fā)展過程中,癌細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別后,第一階段,也就是細(xì)胞癌變早期,癌細(xì)胞被免疫細(xì)胞識(shí)別清除;下一階段,當(dāng)致癌因素持續(xù)存在刺激的情況下,癌變細(xì)胞類型和數(shù)量增多,癌癥和免疫力達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡;最后階段,腫瘤細(xì)胞釋放一些免疫抑制因子,誘導(dǎo)機(jī)體免疫失活,形成免疫逃逸,腫瘤得以在體內(nèi)生長,腫瘤的微環(huán)境就此產(chǎn)生.機(jī)體與腫瘤雙方博弈的主要陣地就是腫瘤微環(huán)境[4].

胰腺癌腫瘤微環(huán)境的特征是廣泛致密的增生間質(zhì),包括細(xì)胞外基質(zhì)成分和異種細(xì)胞群,其中含有多種類型的免疫細(xì)胞,但這些免疫細(xì)胞多處于數(shù)量與功能的失衡狀態(tài),通常表現(xiàn)為具有抗腫瘤作用的CD4+、CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC細(xì)胞數(shù)量減少,并呈現(xiàn)無功能的或不成熟的表型和狀態(tài),而具有免疫抑制作用的Tregs、髓源性抑制細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells,MDSC)及腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)功能活躍且大量存在[5-9].研究表明[10-12],腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞以及MDSC對腫瘤的浸潤、增殖、轉(zhuǎn)移等都具有促進(jìn)作用.此外,微環(huán)境中的免疫抑制分子粘著斑激酶(FAK)、透明質(zhì)酸和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)等[13-15]也對機(jī)體的免疫起負(fù)調(diào)控作用.腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞通過分泌抑制性細(xì)胞因子介導(dǎo)了效應(yīng)T細(xì)胞對胰腺癌腫瘤相關(guān)抗原產(chǎn)生免疫耐受,嚴(yán)重影響CD8+CTL的功能,從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[13-17].冷腫瘤(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)中的腫瘤微環(huán)境(TME)含有較多抑制性免疫細(xì)胞以及豐富的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),細(xì)胞毒性T細(xì)胞很少浸潤[18].相反,“熱腫瘤”(如黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌)TME中有較多T細(xì)胞浸潤,對ICIs較為敏感[19].PDAC被認(rèn)為是冷腫瘤,對包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的免疫療法不敏感[20,21].

腫瘤微環(huán)境不僅與胰腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制有關(guān),而且可能與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān).有研究表明[22],腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞的數(shù)量與胰腺癌腫瘤進(jìn)展及不良的預(yù)后效果成正相關(guān).另外,腫瘤微環(huán)境中的肥大細(xì)胞通過促進(jìn)血管生成、癌細(xì)胞增殖和侵襲影響腫瘤生長[23].結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中,腫瘤組織肥大細(xì)胞浸潤預(yù)測長期預(yù)后較差[24-26].

TIL是存在于腫瘤實(shí)質(zhì)與間質(zhì)內(nèi)的免疫細(xì)胞,是機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤局部免疫應(yīng)答的直接反應(yīng),也是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,在腫瘤免疫機(jī)制中起免疫應(yīng)答和調(diào)控作用,其主要包括CD3+T淋巴細(xì)胞(75%的TILs)、CD20+B淋巴細(xì)胞(＜20%的TILs)、單核細(xì)胞(＜l0%的TILs)和NK細(xì)胞(＜5%的TILs)等.TIL中的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫是有效且持續(xù)的抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵性基礎(chǔ).TIL可用于對PDAC的預(yù)后評價(jià)[27-30],研究表明在PDAC患者中TIL的高水平浸潤與更好的預(yù)后相關(guān),TIL可能通過分泌TNF-α抑制PDAC的生長[31].腫瘤組織T細(xì)胞中IL-22的高表達(dá),與腫瘤分期和不良預(yù)后顯著相關(guān)[32].有研究發(fā)現(xiàn),胰腺癌組織TIL分泌的膜結(jié)合或分泌蛋白semaphorin-4D參與抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)[33].

理論上,PDAC細(xì)胞周圍的T細(xì)胞密度越高,T細(xì)胞發(fā)揮的功能越強(qiáng).PDAC微環(huán)境中CTL的高度浸潤才能有效攻擊腫瘤細(xì)胞.腫瘤微環(huán)境中其它免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞、Treg等對胰腺癌患者預(yù)后評價(jià)都有一定的意義.腫瘤微環(huán)境中免疫狀態(tài)可幫助評估PDAC患者術(shù)后的預(yù)后情況.同時(shí),有針對性的選擇治療方法,才能更有效地攻克胰腺癌治療難題.

2 TIL療法與應(yīng)用于胰腺癌治療的可能性

TIL是存在于腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結(jié)、癌性胸腹水中的一群高度異質(zhì)性細(xì)胞,相比于外周血淋巴細(xì)胞,TIL細(xì)胞中含有較高比例的活化的腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞,這一類淋巴細(xì)胞經(jīng)過體外分離、擴(kuò)增、活化后,對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性提高.

TIL細(xì)胞治療癌癥的機(jī)理是這些T細(xì)胞實(shí)際上已經(jīng)浸潤在組織內(nèi)部,可以識(shí)別腫瘤多抗原靶點(diǎn),并識(shí)別并殺死癌細(xì)胞.與嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)和T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞免疫療法(chimeric T cell receptor T-cell immunotherapy,TCR-T)相比,TIL療法存在著一系列優(yōu)勢:(1)TIL療法由靶向癌細(xì)胞中多種抗原的T細(xì)胞組成,因此可以通過多個(gè)靶點(diǎn)激發(fā)對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng),而CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法通常只能靶向一個(gè)抗原,這讓癌細(xì)胞可能更容易對它們產(chǎn)生抗性,這跟腫瘤的異質(zhì)性有關(guān),TIL可以殺死更多群體的腫瘤細(xì)胞;(2)CAR-T療法在治療實(shí)體瘤方面進(jìn)展有限,而TIL療法已經(jīng)在多種癌癥類型中產(chǎn)生了可喜的療效[34];(3)TIL療法使用的細(xì)胞是遷移到腫瘤中的天然TIL細(xì)胞,一般不進(jìn)行基因改造,目前還未觀察到在其它細(xì)胞治療中常見的脫靶效應(yīng)和細(xì)胞因子釋放綜合征等毒副作用,如表1所示.

表1 TIL療法優(yōu)勢對比

TIL療法的應(yīng)用史可以追溯至上世紀(jì)80年代,1986年由Rosenberg等[35]首次嘗試用TIL細(xì)胞治療癌癥.1988年研究表明[36],從黑色素瘤患者的腫瘤組織中分離的TIL,經(jīng)過離體培養(yǎng)擴(kuò)增后回輸至患者體內(nèi),有效緩解了患者的病情惡化.Rosenberg在2002年報(bào)道化療聯(lián)合TIL治療13例黑色素瘤患者,其中10例表現(xiàn)出不同程度的緩解[37];從1994年到2008年間,Rosenberg研究組結(jié)合放化療和過繼性T細(xì)胞療法,將黑色素瘤的客觀緩解率(objective response rate,ORR)從34%提高到72%[38].2013年報(bào)道CD4+/CD8+混合TIL群體自體輸注療效優(yōu)于CD8+富集TIL群體[39].隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展,Rosenberg將外顯子深度測序技術(shù)與TIL技術(shù)相結(jié)合,開發(fā)出更為個(gè)體化的TIL精準(zhǔn)醫(yī)療手段[40-43].2014年報(bào)道一名攜帶ERBB2IP突變的黑色素瘤患者經(jīng)特異性CD4+TH1 TIL輸注后,病情緩解,實(shí)現(xiàn)一年半的帶瘤生存,經(jīng)第二次95%CD4+TH1 TIL輸注,病情再度緩解,并且在其后6個(gè)月隨訪期內(nèi)腫瘤持續(xù)性縮小[44].2019年ASCO公布的INNOVA TIL-04宮頸癌臨床II期研究數(shù)據(jù)[45],27名復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或持續(xù)性宮頸癌患者,平均年齡45歲,之前平均接受2.4種治療方案,平均注射TIL細(xì)胞量:2.8×1010個(gè),中位隨訪時(shí)間7.4個(gè)月,沒有發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重副作用,而且客觀緩解率達(dá)到44%,TIL療法已獲FDA“突破性療法”認(rèn)定(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03108495),表明TIL療法應(yīng)用于實(shí)體瘤以正在成為可能.

近年來TIL治療的出色表現(xiàn)得益于技術(shù)的進(jìn)步:(1)輸注前清淋處理,殺死抑制性免疫細(xì)胞并給輸注的TIL提供空間;(2)輸注幼稚細(xì)胞(Young TIL),新工藝快速擴(kuò)增技術(shù)(rapid expand protocol,REP)能在14天內(nèi)將從腫瘤組織分離的TIL迅速擴(kuò)增數(shù)千倍,細(xì)胞產(chǎn)品中含更多的TCM,其對腫瘤的殺傷作用優(yōu)于長時(shí)間培養(yǎng)制備的細(xì)胞產(chǎn)品,后者含有更多的療效差一些的TEM;(3)TIL輸注后同時(shí)大劑量用IL-2維持TIL體內(nèi)增殖.

近年來,單一使用樹突狀細(xì)胞疫苗、溶瘤病毒和免疫抑制劑等免疫治療PDAC一直沒有突破性進(jìn)展.導(dǎo)致胰腺癌失敗的原因有很多,免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TME)是關(guān)鍵因素,其特征是效應(yīng)T細(xì)胞浸潤差[46-48],以及較低的腫瘤突變負(fù)荷[49,50].近期研究顯示[51-53],部分腫瘤患者表現(xiàn)出效應(yīng)T細(xì)胞高水平浸潤,這部分患者擁有更長的總生存期,提示個(gè)體化治療胰腺癌可能改善患者的生存狀況.通過將TME從“冷”變?yōu)椤盁帷眮硗黄芇DAC中的免疫屏障,可能與其他療法聯(lián)用增強(qiáng)療效.研究表明溶瘤病毒療法可使TME由冷變熱[54],增加T細(xì)胞的浸潤,增強(qiáng)ICIs對晚期黑色素瘤患者的抗腫瘤作用[55].此外,溶瘤病毒療法誘導(dǎo)產(chǎn)生包括腫瘤抗原在內(nèi)的腫瘤裂解物可以觸發(fā)機(jī)體的先天性和獲得性免疫反應(yīng)[56].這種使胰腺癌由冷變熱方法的出現(xiàn),為廣泛利用TIL療法治療胰腺癌提供了契機(jī).

機(jī)體具有抗癌活性的T淋巴細(xì)胞是使用過繼細(xì)胞治療的先決條件.TIL在胰腺癌治療方面的研究還比較少.2016年Meng[57]報(bào)道了從PDAC患者提取TIL的方法.作者通過添加培養(yǎng)基中添加細(xì)胞因子(IL-2、IL-15、IL-21)來擴(kuò)增TIL,培養(yǎng)10天后,補(bǔ)充CD3抗體(OKT3)和輻照過的PBMC,17例胰腺癌來源的腫瘤組織塊,均可獲得含大量CD8+T細(xì)胞的TIL,并通過篩選可以得到高表達(dá)IFNγ的TIL.這些都說明了TIL療法在胰腺癌治療中具有巨大潛力.

3 TIL療法在胰腺癌中的難點(diǎn)與發(fā)展趨勢

TIL療法由于其在治療實(shí)體瘤的優(yōu)勢,特別是在黑色素瘤、宮頸癌等腫瘤方面的突出效果,應(yīng)用其治療胰腺癌是一個(gè)很好發(fā)展方向.TIL細(xì)胞因其浸潤在腫瘤組織內(nèi)部,在空間上與各種異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞接觸,隨著基因重排,表達(dá)豐富的TCR可以識(shí)別來自腫瘤細(xì)胞表面和內(nèi)部的抗原,應(yīng)對多個(gè)腫瘤細(xì)胞群體,這可能是人們利用TIL治療實(shí)體瘤獲得突破的原因之一,但在胰腺癌的治療中也存在一定的難點(diǎn),如表2所示.通過對TIL細(xì)胞表面TCR進(jìn)行測序可以分析,并進(jìn)行親和力檢測,基因改造后篩選出親和力更強(qiáng)的TCR,通過轉(zhuǎn)基因的方法裝配到T細(xì)胞的表面可以更精準(zhǔn)的靶向并識(shí)別胰腺癌,或者直接篩選相應(yīng)的TIL細(xì)胞群體,也可能是TIL療法應(yīng)用的方向.Lu等人[58]從TIL獲得的腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞獲得其T淋巴細(xì)胞受體(TCR)的遺傳信息,通過基因治療將患者外周血中的T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化,也有可能改善腫瘤的治療精準(zhǔn)度和細(xì)胞制備時(shí)間. 另外,使用胰腺癌腫瘤新生抗原(neoantigen)刺激TIL可以獲得精準(zhǔn)靶向更多細(xì)胞群體T細(xì)胞,增強(qiáng)TIL對腫瘤殺傷的精準(zhǔn)性.Tran等[44]通過這種方法已經(jīng)臨床治愈了一位肝肺轉(zhuǎn)移的膽管癌患者.不過,當(dāng)前基因測序所使用的腫瘤樣本,通常只是腫塊中的一小部分,無法代表整個(gè)腫瘤的基因突變狀況,這為腫瘤新抗原的選擇增加了新的變量.同時(shí)腫瘤新生抗原預(yù)測準(zhǔn)確性較低,難以實(shí)現(xiàn)較高的產(chǎn)品性價(jià)比.還有就是開發(fā)和生產(chǎn)周期過長,目前腫瘤新抗原藥物開發(fā)、生產(chǎn)的時(shí)間在18周左右,腫瘤患者愿不愿意等待以及能不能夠等待這么長時(shí)間將是腫瘤新抗原藥物應(yīng)用的一大障礙.除此之外,通過篩選,對大量同種癌癥患者腫瘤組織進(jìn)行高通量測序,分析腫瘤相關(guān)抗原和新生抗原,形成腫瘤抗原庫,最后用抗原庫的抗原刺激體外培養(yǎng)的TIL治療胰腺癌,可能沒有前一種精準(zhǔn),但也很有可能會(huì)進(jìn)一步提高效果,這種方法僅僅是開始,還沒有臨床數(shù)據(jù).因而,目前臨床上主要是采用已經(jīng)比較成熟的針對多克隆TCR、未篩選(unselected)、幼稚細(xì)胞(young TIL)產(chǎn)品.隨著測序技術(shù)以及新抗原預(yù)測模型的進(jìn)步,將來也許可以改善當(dāng)前的困境.

表2 TIL療法治療胰腺癌難點(diǎn)以及可能解決方案

雖然TIL出現(xiàn)在腫瘤的微環(huán)境中,卻不意味著癌細(xì)胞就可以被消滅,具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境限制了它們的數(shù)量和活性,削弱了有效攻擊癌細(xì)胞的能力,此外,TEM中還存在旁觀T細(xì)胞.假定擴(kuò)增的TIL都具有殺傷活力,回輸后在外周血能證明起活性,但TME會(huì)誘導(dǎo)其失活導(dǎo)致效果降低,聯(lián)合PD-1或者anti-PD1-TIL可能是更具有前景的一種策略.

體內(nèi)數(shù)百種類型的T細(xì)胞,并不是每個(gè)都能成為好的癌癥戰(zhàn)士.目前的方法從胰腺癌腫瘤細(xì)胞中分離培養(yǎng)的TIL可能是耗竭的T細(xì)胞[59],如果培養(yǎng)這些細(xì)胞后回輸效果可能不理想,所以也需要篩選并恢復(fù)T細(xì)胞的活性.TILs是高度異質(zhì)性的細(xì)胞群,不同患者和不同腫瘤之間均有較大差異.研究表明[60],表達(dá)CD39+的TIL細(xì)胞具有抗癌能力,但其免疫活性受到腫瘤抑制,CD39-的TIL更多意義上是個(gè)旁觀者.CD39有可能成為鑒別腫瘤特異性TIL、評估患者對基于TIL的免疫療法敏感性的有效標(biāo)志物,或者作為篩選TIL的標(biāo)志物,成為多種免疫治療方法的有效輔助手段.

當(dāng)前限制TILs廣泛應(yīng)用的另一個(gè)主要問題是如何高效提取培養(yǎng)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的TILs細(xì)胞并使其擴(kuò)增到臨床治療的數(shù)量級.過去TIL的擴(kuò)增大多需要較長的時(shí)間,一些病程進(jìn)展較快的患者根本無法使用TIL進(jìn)行治療.較少的特異性TIL還不足以消除腫瘤.因此,需要擴(kuò)大特異性TIL的數(shù)量,以提高TIL治療的療效.Jin等人[61]提出了利用G-REX培養(yǎng)瓶對TIL進(jìn)行原代培養(yǎng)和快速擴(kuò)增的方法,大大促進(jìn)了TIL的生產(chǎn),用IL-2與4-1BB抗體和CD3抗體聯(lián)合培養(yǎng)TIL可顯著提高培養(yǎng)效率,這種方法目前用于高分化漿液性卵巢癌.Poch等[62]通過添加4-1BB抗體,優(yōu)化原發(fā)性膀胱腫瘤中TIL的擴(kuò)增,為膀胱癌的治療奠定了基礎(chǔ).另外,Tavera等人[63]提出了一種基于CD137/4-1BB和白細(xì)胞介素-2刺激的TIL擴(kuò)增新方法,可以優(yōu)先大量擴(kuò)增CD8-TIL,在這種方法中,TIL的擴(kuò)增率迅速增加,黑色素瘤中TIL的擴(kuò)增時(shí)間不到三周.

TIL必須到達(dá)腫瘤部位才能發(fā)揮作用,如何使T細(xì)胞歸巢腫瘤,也是提高TIL治療胰腺癌的重大命題.在過繼性細(xì)胞治療中,回輸?shù)腡細(xì)胞中僅有1%-2%真正浸潤到腫瘤組織中.活化的T細(xì)胞不能有效靶向穿透到腫瘤實(shí)質(zhì),成為限制過繼性細(xì)胞治療發(fā)揮有效抗腫瘤作用的關(guān)鍵因素.抗血管生成靶向藥可以通過改善腫瘤血供而將胰腺癌TEM抑制狀態(tài)恢復(fù)至正常狀態(tài),并可能增加T細(xì)胞歸巢數(shù)量,因此,TIL聯(lián)合抗血管生成靶向藥可能會(huì)是一個(gè)比較好的方向.放療和清淋預(yù)處理可以創(chuàng)造有利于T細(xì)胞歸巢的腫瘤局部微環(huán)境[34].趨化因子的不匹配、血管異常、內(nèi)皮細(xì)胞無能、腫瘤局部抑制微環(huán)境等是阻礙T細(xì)胞高效歸巢的主要因素.為了進(jìn)一步提高TIL殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,科學(xué)家們做了相關(guān)研究.目前,在黑色素瘤中有許多方法可以提高TIL到達(dá)腫瘤部位的效率,相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明,TIL中內(nèi)源性CXCR1-TIL細(xì)胞遷移至黑色素瘤的數(shù)量較多,這種方法有望擴(kuò)展到其他腫瘤[64].

4 展望

隨著免疫治療技術(shù)的發(fā)展,特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及DC疫苗,溶瘤病毒等在胰腺癌治療方面的研究,胰腺癌的治療也有了一定進(jìn)步,但是復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率居高不下,難以顯著改善患者的存活率.

治療的主要難點(diǎn)是改善胰腺癌的腫瘤微環(huán)境,增強(qiáng)腫瘤殺傷的能力.TIL因其特點(diǎn)有望改善胰腺癌治療現(xiàn)狀.應(yīng)用TIL治療胰腺癌,則需要篩選有效的TIL細(xì)胞,改善TIL培養(yǎng)工藝,提高TIL歸巢到腫瘤組織的能力.TIL中有大量的旁觀者細(xì)胞[65],雖然浸潤在腫瘤組織內(nèi)部,但是不發(fā)揮抗腫瘤活性.因此,改善TIL細(xì)胞的活性與精準(zhǔn)度也是治療胰腺癌必要的過程.改變胰腺癌腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性,轉(zhuǎn)化冷腫瘤為熱腫瘤(免疫檢查點(diǎn)PARP抑制劑以及溶瘤病毒改善腫瘤微環(huán)境),使之對免疫治療更加敏感,然后聯(lián)合TIL療法進(jìn)行治療,有可能達(dá)到治愈胰腺癌的目的.