兒童急性白血病6-巰基嘌呤治療致低血糖發(fā)生的原因及其護理

張婷婷，唐麗君，黃林燕，陳禧，徐淑貞，蔡敏

（中山大學附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州，510080）

白血病是由造血細胞惡性克隆性增殖導致正常骨髓功能的破壞而引起的惡性腫瘤，是兒童中最常見的癌癥，約占所有兒童癌癥的30%［1，2］。兒童以急性白血病多見，其中急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukaemia，ALL）的發(fā)病率最高，約占70%～80%［3］。目前，急性白血病的治療手段以化療為主，治療的關鍵是殺死腫瘤細胞并使患兒有效地康復。6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）為長期預防白血病復發(fā)的關鍵藥物［4］。6-MP 主要毒副作用包括骨髓抑制、肝臟損害、胃腸功能紊亂、皮疹、胰腺炎以及流感樣癥狀等［5］。然而，在臨床護理工作中發(fā)現(xiàn)，在采用6-MP 治療急性白血病過程中，也會導致患兒發(fā)生低血糖癥狀。文獻報道［6］，在接受口服6-MP 的患兒中，癥狀性低血糖是一種罕見的并發(fā)癥。如多次或發(fā)生嚴重的低血糖反應將會對患兒的大腦功能發(fā)育造成不可逆的損傷，特別是低齡患兒［7］。2020年1月至12月本科室收治的采用6-MP 治療的急性白血病患兒中，有14 例發(fā)生低血糖癥狀，經過處理后患兒血糖值均恢復正常，未發(fā)生嚴重不良事件，現(xiàn)將急性白血病患兒采用6-MP 治療中發(fā)生低血糖反應的原因進行分析并提出護理策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用便利抽樣的方法，選取2020年1月至12月在本科室住院采用6-MP 治療期間發(fā)生低血糖反應的急性白血病患兒14 例。納入標準：①符合急性白血病診斷標準［8］；②入院時血糖值正常（3.9～6.1mmol/L）；③化療期間發(fā)生低血糖反應，根據國際低血糖研究組的標準［9］，以血糖水平<54 mg/dL，即3mmol/L 定義為低血糖。排除標準：合并其他惡性腫瘤，如胃腸道癌癥。本組病例中，男4 例（28.6%），女10 例（71.4%），年齡1～6 歲，平均（3.3±1.9）歲；急性淋巴細胞白血病患兒13 例（92.9%），急性髓系細胞白血病患兒1 例（7.1%）。急性淋巴細胞白血病危險分級［10］：低危3 例（21.4%），中危9 例（64.3%），高危1 例（7.1%）。13 例急性淋巴細胞白血病患兒中，10 例（71.4%）處于誘導化療階段，3 例（21.4%）處于再誘導化療階段。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 急性淋巴細胞白血病患兒，在誘導或再誘導化療階段，化療藥物為環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）+ 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）+6-MP，睡前空腹口服6-MP，劑量為60mg/m2，口服6-MP 總時間為14d。在鞏固化療階段，睡前空腹口服6-MP，劑量為25mg/m2，總時間為56d。急性髓系細胞白血病患兒，在第4 次、第5 次鞏固化療階段, 化療藥物為長春新堿（vincristine，oncovin，VCR）+MTX+ 培門冬酶（pegaspargase，PEG-ASP）+ 6-MP，睡前空腹口服6-MP，劑量為65 mg/m2～75mg/m2，每一個鞏固治療階段為7d，療程間隔至少14d 或以上，治療總時間為14d。

1.2.2 資料收集方法 由經過統(tǒng)一培訓的兩位護理人員，采用自行設計《6-巰基嘌呤治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生情況統(tǒng)計表》 對本科室2020年1月至12月收治的急性白血病患兒的臨床資料進行分析，總結其發(fā)生低血糖的原因。統(tǒng)計表內容包括患兒性別、年齡、低血糖時間、丙氨酸氨基轉移酶（Alamine aminotransferase，ALT）濃度、癥狀及處理情況。

2 結果

2.1 兒童急性白血病6-MP 治療期間低血糖發(fā)生的相關情況

實施6-MP 治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生的相關情況見表1。從表1可見，14 例口服6-MP期間發(fā)生低血糖的急性白血病患兒中，丙氨酸氨基轉移酶＞40U/L 的有12 例（85.7%）；發(fā)生低血糖的時間集中在05:40am-09:30am（約空腹后12～15h），血糖值1.5～2.9mmol/L，平均（2.4±0.4）mmol/L；無癥狀性低血糖患兒9 例（64.3%），癥狀性低血糖患兒5 例（35.7%），主要表現(xiàn)為面色蒼白、冒冷汗、精神疲倦、乏力、伴有饑餓感。

表1 6-巰基嘌呤治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生的相關情況(n=14)

2.2 轉歸

14 例患兒中10 例經過進食后血糖值恢復至正常水平；4 例患兒經過口服高濃度葡萄糖或靜脈輸注葡萄糖后，血糖值恢復至正常值，均無發(fā)生嚴重不良反應。其中2 例患兒反復發(fā)生低血糖反應，遵醫(yī)囑將6-MP 服藥時間從晚上睡前調整為下午，在夜間采用營養(yǎng)液靜脈滴注。病例1，女，3 歲，靜脈輸注營養(yǎng)液成分為：10%氯化鉀10mL+葡萄糖氯化鈉100mL+5%葡萄糖注射液200mL+力能30mL+復方氨基酸100mL，營養(yǎng)液體共440mL，速度75mL/h，糖速4.8mg/kg.min，每日1 次；病例2，女，2 歲，營養(yǎng)液成分為：10%氯化鉀9mL+葡萄糖氯化鈉100mL+5%葡萄糖250mL+小兒復方氨基酸100mL，靜脈滴注時間8h，糖速3.3mg/kg.min，經處理后患兒未再發(fā)生低血糖反應。

3 討論

3.1 實施6-MP 治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生的原因分析

3.1.1 肝功能損害 6-MP 屬于嘌呤類抗代謝藥物，是一種無活性的前體藥物，其在肝臟內主要有3 條競爭性的代謝途徑，①由次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶代謝為巰基次黃嘌呤單磷酸鹽，再經過一系列的酶反應代謝為6-鳥嘌呤核苷酸 （6-thioguanine nucleotides，6-TGNs），這是主要的活性代謝物，其可滲透到細胞DNA 或RNA 生成無功能的核苷酸及核酸，導致細胞死亡從而發(fā)揮療效；②由巰嘌呤甲基轉移酶 （thiopurine S-methyltransferase，TPMT） 代謝為無活性的甲基化合物。TPMT是這一途徑的關鍵酶，由TPMT 甲基化巰嘌呤，使之變成無活性的6-甲基巰嘌呤(6-mercaptopurine，6-TPMT)，阻礙6-TGNs 形成；③直接由黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）催化形成6-巰基黃嘌呤后再形成尿酸或直接形成尿酸排出體外［11］。高6-TGN 水平與治療功效相關，而高6-MMP 水平與肝毒性相關［12］。糖異生作用是非糖物質如生糖氨基酸、 乳酸、 丙酮酸及甘油等轉變?yōu)槠咸烟堑倪^程?？崭範顟B(tài)肝臟通過糖原分解和糖異生作用維持血糖穩(wěn)定，肝糖原分解只能維持安靜狀態(tài)下血糖穩(wěn)定10h，饑餓狀態(tài)血糖的維持全依賴于糖的異生作用［13］。丙氨酸是主要的糖原異生氨基酸前體，因此丙氨酸含量低與低血糖有關。HALONEN 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與沒有出現(xiàn)低血糖的患兒相比，出現(xiàn)低血糖的患兒多合并有肝功能受損，糖異生作用隨之下降，丙氨酸和谷氨酸血濃度也較低。本組患兒中，有12 例（85.7%）的ALT＞40U/L，存在不同程度的肝損害。原因可能是甲基化的6-MP 代謝物和甲氨蝶呤能抑制嘌呤的合成途徑，從而干擾肝功能［6］。因此，肝功能損害會減弱糖原異生的能力，從而引起低血糖的發(fā)生。

3.1.2 禁食時間長 臨床上6-MP 的常規(guī)給藥方案是睡前空腹口服，因為空腹服用可以增加藥物的吸收率，增加療效。但睡前空腹至次日進食的時間較長，也容易引發(fā)低血糖。孫凌等［15］研究結果顯示，禁食時間長是發(fā)生低血糖反應的原因之一。陳蕓等［16］研究指出，禁食時間過長，是影響患者發(fā)生低血糖反應的危險因素。在禁食狀態(tài)下，血清葡萄糖水平通過肝臟中的糖異生和糖原分解來維持，糖異生是非糖物質轉變成葡萄糖的過程。相反，糖原分解是糖原分解為葡萄糖產物。糖原分解可在8 ～12h內維持血清葡萄糖水平，直到儲存的糖原耗盡［17］。若禁食時間過長，體內儲存的糖原耗盡，容易發(fā)生低血糖。本組14 例發(fā)生低血糖的患兒禁食時長均超過10h，提示禁食時間長也是發(fā)生低血糖的重要原因之一。

3.1.3 年齡因素 本研究結果顯示，14 例發(fā)生低血糖患兒中，年齡均在6 歲及以下，其中50.0%的患兒年齡在3 歲以下。提示年齡越小的患兒，越容易發(fā)生低血糖，尤其是6 歲以下兒童。這可能與年齡較小的患兒提供糖異生的儲備丙氨酸的含量較低有關。因此，對于低齡急性白血病患兒，在口服6-MP 治療期間，更應關注其血糖水平，以預防低血糖發(fā)生。

3.1.4 高濃度的6-MMPMELACHURI 等［12］回顧性分析了3 例出現(xiàn)癥狀性低血糖的ALL 患兒，發(fā)現(xiàn)這些患兒中6-MMP 濃度較高，表明低血糖發(fā)生與6-MP 的代謝產物6-MMP 的濃度高有關。另一項研究表明［14］，口服別嘌醇可降低6-MMP 水平，并迅速逆轉低血糖及其癥狀。別嘌醇與6-MP 一起服用時會抑制首過代謝，使血漿峰值濃度和曲線下的血漿面積增加三到五倍，并且可以改變6-MP的代謝，有利于6-TGN 的產生超過6 -MMP，即別嘌呤醇治療可降低6-MMP 水平并增加6-TGN 水平［18］。這提示，6-MP 的代謝產物6-MMP 的濃度越高，越容易發(fā)生低血糖癥狀。本組14 例發(fā)生低血糖的急性白血病患兒并未進行6-MMP 的血藥濃度的監(jiān)測，建議開展6-MMP 濃度的監(jiān)測，以更清楚地了解患兒的血糖情況并進一步采取相應措施，以預防低血糖的發(fā)生。

3.1.5 巰嘌呤甲基轉移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）基因多態(tài)性 在6-MP 代謝為具有藥理活性的6-TGN 過程中，TPMT 是關鍵酶之一。TPMT 是一種胞漿酶，催化6-MP 及其核苷酸代謝產物中的芳香和雜環(huán)類硫代羥基發(fā)生甲基化反應。研究顯示［19］，TPMT 活性高的個體，6-MP 經代謝生成具有藥理活性的6-TGN 量明顯減少，而無活性的6-MMP 增多。TPMT 的活性不僅具有種族差異性，而且個體之間也存在著明顯差異，TPMT基因多態(tài)性引起巰嘌呤類藥物的藥動學過程不同，導致在療效、不良反應、繼發(fā)惡性腫瘤等方面存在個體差異。TPMT 活性高的患兒發(fā)生低血糖的機會也會增加。本研究中，缺乏對患兒進行TPMT基因多態(tài)性的檢測。今后可增加TPMT 基因多態(tài)性的檢測，以進一步監(jiān)測患兒口服6-MP 的藥動學過程及可能出現(xiàn)的低血糖等不良反應。

3.2 對策

3.2.1 調整6-MP 給藥方案, 縮短禁食時間PHALONEN 等認為［14］，為防止低血糖的發(fā)生，對年幼和瘦弱的孩子在6-MP 治療期間縮短空腹時間，推遲晚餐時間，提前早餐時間，多吃含碳水化合物的食物，應在睡眠8～9h 后喚醒6 歲以下的孩子喝果汁或牛奶。ZHANG 等［20］指出，接受口服6-MP 治療的ALL 幼兒在禁食期間可縮短空腹時間，晚餐進食含有豐富的碳水化合物的食物，早餐時間在早上7:00am-8:00am。本組發(fā)生低血糖患兒均為晚上睡前空腹口服6-MP，發(fā)生低血糖的時間集中在05:40am-09:30am（約空腹后12～15h），為縮短患兒空腹時間，遵醫(yī)囑將6-MP 從晚上給藥調整為下午給藥，即午餐后2h 與晚餐前2h 之間給藥，將空腹時間12～15h 縮短為4～6h，并且在白天給藥，更容易觀察患兒低血糖的癥狀。

3.2.2 監(jiān)測血糖 患兒在口服6-MP 治療期間，密切觀察患兒有無出現(xiàn)低血糖癥狀，如面色蒼白、冒冷汗、四肢濕涼、手抖等表現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)，立即報告醫(yī)生并做相應的處理。本組發(fā)生低血糖反應的14例患兒中，有9 例（64.3%）為無癥狀性低血糖，有71.4%（10/14）低血糖發(fā)生是在化療階段的誘導期，因此在化療的誘導期，除了密切觀察低血糖反應外，還需加強患兒血糖的監(jiān)測，每天晨起時測空腹血糖，及時了解患兒的血糖情況，一旦患兒的血糖值<3.9mmol/L，及時報告醫(yī)生，采取針對性措施。

3.2.3 健康教育 低血糖癥狀容易觀察，且患兒家長24h 陪護患兒，對患兒低血糖發(fā)生能第一時間觀察到且能及時處理。本科室制定了相關健康教育的策略，除了要求護理人員做好ALL 常規(guī)護理外，并要求加強患兒家屬的健康宣教，①向患兒家長講解低血糖發(fā)生的原因、臨床表現(xiàn)、發(fā)生低血糖的高危時間段及相應的處理等，同時告知患兒家長低血糖是可以預防的，以減輕其焦慮。②指導家長養(yǎng)成患兒良好的生活習慣，生活要有規(guī)律，飲食定時定量，保持每日基本穩(wěn)定的攝食量［21］，使血糖維持在正常范圍。③平常隨身帶糖果以備用，當低血糖發(fā)生時，可以選擇最直接快速吸收的簡單糖類（如葡萄糖片、方糖或含糖飲料等），使血糖迅速回升到安全值范圍。④告知家長有效縮短禁食時間，適當推遲晚餐時間，早餐時間盡量在早上7:00am-8:00am，且進食含碳水化合物的食物。

4 小結

6-MP 是急性白血病患兒持續(xù)治療的關鍵藥物，但可致低血糖反應，嚴重者可造成患兒不可逆性的腦損傷，危及患兒生命，應引起高度重視。6-MP 致低血糖的發(fā)生與患兒肝損害、年齡、禁食時長有關外，還與6-MMP 濃度和TPMT 基因多態(tài)性有關?；純嚎诜?-MP 期間，尤其是6 歲以下的患兒，需加強病情觀察及監(jiān)測血糖變化，及時發(fā)現(xiàn)低血糖早期癥狀，及時處理。對于容易發(fā)生低血糖的患兒，遵醫(yī)囑調整給藥方案，將晚上睡前空腹給藥調整為下午給藥，同時，加強患兒家長的健康教育，加強飲食管理，以預防低血糖的發(fā)生，從而保證患兒的安全。