非甾體類抗炎藥相關(guān)小腸損傷的研究進展

羅 洋,朱蘭平,雷 月,趙經(jīng)文,王邦茂,陳 鑫

羅洋,朱蘭平,雷月,趙經(jīng)文,王邦茂,陳鑫,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科 天津市 300052

0 引言

自從1899年阿司匹林被合成以來，非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）成為世界上使用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥之一，一直在臨床中被廣泛運用[1].由于阿司匹林的抗血小板特性，使得心血管疾病的死亡風(fēng)險大大降低[2].近年來，研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林也對某些癌癥具有防治作用，包括乳腺癌[3]、結(jié)直腸癌[4]等.雖然NSAIDs給患者帶來了很多益處，但它們也可以引起許多并發(fā)癥，其中以胃腸道并發(fā)癥最常見.NSAIDs可引起嚴(yán)重的胃腸道損傷，如出血、穿孔和潰瘍等[5]，這往往限制了這些藥物的使用.一直以來，人們對NSAIDs引起的十二指腸遠端損傷的關(guān)注較少，但隨著視頻膠囊內(nèi)窺鏡檢查（video capsule endoscope，VCE）[6]和氣囊輔助內(nèi)窺鏡檢查（double-balloon enterosocope，DBE）[7]的引入，人們觀察到NSAIDs也可對小腸造成損傷[8]，而且其死亡率高于NSAIDs所引起的上消化道損傷[9].本文就NSAIDs所致小腸損傷的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、危險因素、發(fā)病機制和治療作一綜述，為NSAIDs的使用及其并發(fā)癥的防治提供參考.

1 流行病學(xué)

NSAIDs很容易被人們獲得，并且在沒有規(guī)范指導(dǎo)的情況下被隨意使用.據(jù)估計，在全世界范圍內(nèi)，每天大約有3000萬人在服用NSAIDs[10].2010年美國全國健康訪談?wù){(diào)查（National Health Interview Survey，NHIS）顯示，約有4300萬成年人（19.0%）每周至少服用三次阿司匹林，且服用時間超過3個月.而超過2900萬成年人（12.1%）長期服用NSAIDs.與2005年相比，阿司匹林的使用人數(shù)增加了57%，NSAIDs的使用人數(shù)增加了41%[1].除此之外，通過膠囊內(nèi)窺鏡觀察到在長期服用NSAIDs的患者中，有50%-70%的患者出現(xiàn)了小腸損傷[11]，這比NSAIDs引起的胃損傷更為常見[12]，這些患者有時甚至?xí)l(fā)出血和穿孔等更嚴(yán)重的并發(fā)癥[13].但目前人們在臨床工作中對NSAIDs相關(guān)小腸損傷重視度仍不夠，由于在長期服用NSAIDs的患者中，60%-70%的患者的小腸損傷都處于亞臨床階段，無明顯的癥狀，當(dāng)出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥后才會被識別[14].

2 診斷NSAIDS相關(guān)腸病

在內(nèi)窺鏡引入之前，NSAIDs相關(guān)腸病是通過小腸通透性和炎癥的測定診斷的.51Cr標(biāo)記的乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）對小腸的通透性的測定相對特異，是診斷NSAIDs相關(guān)腸病的最常用的方法[15，16].111銦（In）標(biāo)記白細胞進行閃爍顯像可以用于檢測小腸炎癥[17].此外，鈣衛(wèi)蛋白可用作小腸的炎癥標(biāo)記物，通過糞便鈣衛(wèi)蛋白定量，可以評估NSAIDs引起的小腸損傷[18].

VCE和DBE能夠使小腸損傷的定位更精確.與DBE相比，VCE對小腸出血診斷率更高，可以更好地評估NSAIDs引起的小腸損傷[19].因此，這些診斷方法可以更好地發(fā)現(xiàn)NSAIDs引起的小腸損傷.

3 臨床表現(xiàn)

NSAIDs相關(guān)腸病發(fā)生率很高，但大多數(shù)患者并無典型臨床表現(xiàn)[20].60%-70%表現(xiàn)出非特異性癥狀，如缺鐵性貧血、低白蛋白血癥、維生素B12吸收不良、腹瀉和急性腹痛.嚴(yán)重者可能出現(xiàn)大出血、狹窄和穿孔等并發(fā)癥[21].

3.1 消化道出血 NSAIDs引起的小腸損傷，即使程度較輕，也會導(dǎo)致持續(xù)性出血和缺鐵性貧血.研究發(fā)現(xiàn)47%的小腸潰瘍患者，每天有2-10 mL的失血量[21-23].臨床上，明顯的出血相對罕見，多由潰瘍和糜爛引起（圖1）.

圖1 NSAIDs相關(guān)小腸損傷的膠囊內(nèi)鏡圖片.A:空腸黏膜片狀發(fā)紅;B:空腸腸黏膜明顯粗糙伴糜爛;C:回腸黏膜充血水腫,表面糜爛;D:回腸黏膜小潰瘍;E:回腸黏膜出血;F:回腸腸腔狹窄.NSAIDs:非甾體類抗炎藥.

3.2 蛋白質(zhì)丟失 長期使用NSAIDs引起的腸黏膜炎癥常導(dǎo)致低白蛋白血癥[8].以往，蛋白質(zhì)的丟失被認為是繼發(fā)于出血，但研究發(fā)現(xiàn)[22]，在部分伴有蛋白丟失的腸病患者中，未發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)出血病變.因此，腸病引起的蛋白質(zhì)丟失可以在沒有糜爛或潰瘍等病變的情況下發(fā)生.

3.3 穿孔和梗阻 NSAIDs引起的小腸穿孔相對罕見.僅在使用高劑量吲哚美辛治療患者時有穿孔相關(guān)的病例報道[21，22].此外，研究顯示[21]，NSAIDs引起的慢性潰瘍會導(dǎo)致腸道纖維化和隔膜樣狹窄，有17%的NSAIDs誘導(dǎo)的小腸潰瘍患者會發(fā)生小腸梗阻.這可能與藥物劑量和持續(xù)時間有關(guān)[22].

4 危險因素

危險因素評估對管理NSAIDs引起的小腸損傷是非常重要的，與NSAIDs引起上消化道損傷相比，對NSAIDs所致小腸損傷的危險因素的研究有限，以下是對相關(guān)研究的歸納.

4.1 抑酸藥 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）和H2受體拮抗劑，可明顯減少NSAIDs導(dǎo)致的胃和十二指腸的潰瘍和出血.然而，研究表明[24-26]，這些藥物對小腸沒有保護作用，甚至抑酸藥會明顯加重NSAIDs引起的小腸損傷和出血.一項研究表明，奧美拉唑有降低微生物多樣性、操作分類單元（operational taxonomic units，OTU）、菌群豐度指數(shù)（Chao1指數(shù)）和菌群多樣性指數(shù)（Shannon指數(shù)）的趨勢.同樣地，Wang等人[27]的研究表明，PPI是低劑量阿司匹林引起的小腸損傷的獨立危險因素.此外，有研究發(fā)現(xiàn)[28]，雷貝拉唑會增加健康志愿者服用塞來昔布后小腸損傷的發(fā)生率.這些結(jié)果提示，PPI可導(dǎo)致小腸微生物多樣性喪失，這可能是PPI加重NSAIDs所致小腸損傷的重要原因.

4.2 小腸細菌過度生長 小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）是一種菌群失調(diào)，表現(xiàn)為小腸中細菌過多，空腸中細菌大于105個單位/毫升個菌落，并出現(xiàn)癥狀或吸收不良[29].十二指腸抽吸術(shù)（duodenal aspiration，DA）和乳果糖呼氣試驗（lactulose breath test，LBT）常用于診斷SIBO.一項評估SIBO與小腸損傷之間關(guān)系的研究顯示[30]，通過LBT診斷，SIBO是NSAIDs和長期低劑量阿司匹林使用者發(fā)生嚴(yán)重小腸損傷的獨立危險因素.此外，解剖異常[31]、小腸動力障礙[32]等都可能會導(dǎo)致SIBO.

4.3 其他 研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用非阿司匹林類NSAIDs比單獨使用阿司匹林對小腸的粘膜損傷程度更重[33].一項臨床研究調(diào)查顯示[34]，在服用消炎痛后，男性的腸道通透性高于女性，且微生物多樣性低于女性.這些變化在停藥后可恢復(fù)正常.在NSAIDs引起的小腸損傷中，老年人群中的發(fā)病率更高[35]，并且隨著年齡的增長，每年可增加4%的發(fā)病風(fēng)險[36].此外，心理應(yīng)激會引起腸道微生物群和通透性的變化，從而加劇NSAIDs引起的小腸損傷[37].另外，食用含乳化劑聚山梨酯-80（polysorbate 80，p80）的食品可導(dǎo)致回腸菌群失調(diào)，增強了NSAIDs誘導(dǎo)的小腸損傷[38].這些針對危險因素的研究只涉及少數(shù)患者，因此，還需要進行大規(guī)模的臨床研究來進一步證實.

5 NSAIDS相關(guān)小腸損傷機制

與NSAIDs引起上消化道損傷的機制不同，NSAIDs相關(guān)小腸損傷的發(fā)病機制尚未明確.目前，普遍認為NSAIDs誘導(dǎo)的腸病是一個多因素、多步驟協(xié)同導(dǎo)致的病理損傷.

5.1 環(huán)氧合酶抑制與局部損傷效應(yīng) 在小腸中，環(huán)氧合酶1（cyclo-oxygen-ase-1，COX-1）負責(zé)黏膜前列腺素的合成，前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是小腸中主要的前列腺素，負責(zé)粘液和碳酸氫鹽的合成和分泌，以及調(diào)節(jié)黏膜血流和上皮細胞增殖，而NSAIDs可抑制環(huán)氧化酶的活性.最初，NSAIDs相關(guān)腸病的發(fā)病機制認為只與COX-1受到抑制有關(guān).然而，Hotz-Behofsits等人[39]證明了選擇性COX-1抑制不會導(dǎo)致小腸損害，聯(lián)合抑制COX-1和環(huán)氧合酶2（cyclo-oxygen-ase-2，COX-2）或抑制COX-2會導(dǎo)致腸局部損傷，這表明，NSAIDs腸病可以在沒有COX-1抑制的情況下發(fā)生，COX-1介導(dǎo)產(chǎn)生的PGE2不足以保護NSAIDs引起的局部腸損傷.

NSAIDs可以抑制腸內(nèi)前列腺素的合成，但缺乏前列腺素并不一定會導(dǎo)致小腸損傷[40].NSAIDs局部損傷作用是通過非環(huán)氧化酶依賴途徑，是藥物在腸腔內(nèi)與黏膜接觸的結(jié)果[41，42]，主要涉及NSAIDs對腸上皮細胞內(nèi)線粒體的影響.在實驗中發(fā)現(xiàn)[43]，NSAIDs可以解除離體大鼠肝線粒體的氧化磷酸化，并抑制了偶聯(lián)線粒體的呼吸作用.NSAIDs的解偶聯(lián)活性作用主要是由于線粒體膜上轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的開放，PTP是由連接線粒體膜內(nèi)外的蛋白質(zhì)組成[44-46].mPTP的開放與線粒體功能障礙有關(guān)[47].mPTP的開放可以誘導(dǎo)細胞色素c從線粒體基質(zhì)釋放到細胞質(zhì)中，從而導(dǎo)致細胞死亡.因此，線粒體損傷可能引起黏膜屏障功能紊亂和小腸通透性升高，并且在NSAIDs引起的小腸損傷的早期過程中起著重要的作用[42].

5.2 膽汁因素 膽汁在小腸損傷的發(fā)病機制中起著重要作用.熊去氧膽酸加重了吲哚美辛引起的大鼠腸道炎癥，在一項腸道鼠腸上皮細胞（intestinal epithelial cell-6，IEC-6）的體外研究中，膽汁和吲哚美辛的聯(lián)合使用增加了細胞膜的通透性，并且比單獨使用這些藥物細胞毒性更強.另一項研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠服用NSAIDs會增加了膽汁中次級膽汁酸的濃度[48]，次級膽汁酸對腸上皮細胞毒性比初級膽汁酸更強.初級膽汁酸向次級膽汁酸的轉(zhuǎn)化依賴于腸道細菌酶，因此，NSAIDs可能通過改變了腸道微生物從而改變膽汁的細胞毒性.雖然膽汁酸損傷小腸的確切機制尚不清楚，但某些膽汁酸，如?；敲撗跄懰岷兔撗跄懰?，已被證實在IEC-6細胞中能誘導(dǎo)促炎因子IL-8的產(chǎn)生，并激活NF-κΒ信號通路[49，50].另外，有研究顯示，鵝去氧膽酸等膽汁酸可以打開PTP通道從而引起腸上皮細胞死亡[51].

膽汁介導(dǎo)的小腸損傷可能有兩種機制.首先，包括膽汁酸在內(nèi)的膽汁成分是NSAIDs所致腸病發(fā)病的主要侵襲性因素.其次，腸-肝循環(huán)在小腸損傷的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用.許多NSAIDs具有羧酸結(jié)構(gòu)，在肝臟中與?；咸烟侨┧峤Y(jié)合后分泌到膽汁中.這些偶聯(lián)物經(jīng)小腸管腔中的細菌β-葡萄糖醛酸酶酶解后被重新吸收.這種腸-肝循環(huán)可導(dǎo)致腸粘膜長期和反復(fù)暴露于NSAIDs，導(dǎo)致腸道損傷.未經(jīng)過腸-肝循環(huán)的NSAIDs則沒有引起明顯的小腸潰瘍[52，53].

5.3 腸道細菌因素 腸道細菌在NSAIDs引起的小腸潰瘍中起著至關(guān)重要的作用.Robert等人[54]報道，用吲哚美辛治療的無菌大鼠未出現(xiàn)腸潰瘍，而暴露于大腸桿菌的無菌大鼠，大腸桿菌對小腸產(chǎn)生了嚴(yán)重的損傷.研究發(fā)現(xiàn)[55，56]，在NSAIDs引起小腸損傷的發(fā)生過程中，革蘭氏陰性細菌數(shù)量增加.而在給予氨芐青霉素后，能顯著抑制NSAIDs誘導(dǎo)的小腸損傷[57].盡管腸道細菌侵入粘膜的機制目前尚不清楚，但研究表明[58-60]，在吲哚美辛治療后，粘液分泌的減少可能是導(dǎo)致?lián)p傷的原因之一.粘液在抵抗腸道病原體和刺激物中起著重要的作用，粘液分泌的減少可能會削弱腸道屏障，導(dǎo)致細菌入侵.一項研究發(fā)現(xiàn)[60]，氯索洛芬降低了小腸MUC2mRNA的表達，MUC2是一種重要的粘蛋白，在分泌型粘蛋白的二聚化過程中起主要作用，這是胃腸道粘液形成的關(guān)鍵步驟[61].綜上，腸道細菌損傷腸粘膜是通過多種因素實現(xiàn)的，包括腸道運動亢進和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/一氧化氮的上調(diào)[40].

5.4 腸道內(nèi)先天免疫的激活 腸道內(nèi)先天免疫的激活，主要是通過腸道細菌和其他因素觸發(fā)了炎癥級聯(lián)反應(yīng).

Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）家族在針對微生物病原體的先天免疫應(yīng)答以及隨后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用.TLR能識別微生物病原體的特定分子模式-病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）.這些外源性配體與TLR結(jié)合激活下游信號通路，包括核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和Ⅰ型干擾素（IFN-I）通路，誘導(dǎo)促炎細胞因子和趨化因子產(chǎn)生，加重腸道損傷.TLR除了識別PAMPs之外，也能夠識別內(nèi)源性配體-危險相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patters，DAMPs）.高遷移率族蛋白盒-1（high mobility group box-1 protein，HMGB-1），從損傷的上皮細胞釋放，通過TLR2和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）以及TLR4發(fā)揮促炎作用[62].有研究發(fā)現(xiàn)[63]，在NSAIDs誘導(dǎo)的腸病中，重組HMGB-1也可以通過激活NF-κB和MAPK通路加重腸道損傷.

NSAIDs引發(fā)的炎癥信號還能夠激活NLR家族[樣受體家族3（NOD-like receptors，NLRP3）]的炎癥體[64]，NLRP3可以識別細胞內(nèi)外產(chǎn)生的應(yīng)激源信號，觸發(fā)炎癥小體的組裝，導(dǎo)致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1）原的激活[65].Caspase-1被激活后，可以促進白介素-1β前體（Pro-IL-1β）和白介素-18前體（Pro-IL-18）的加工，使它們變成活性形式.白介素-1β（IL-1β）可以加重NSAIDs引起的腸道損傷.此外，研究發(fā)現(xiàn)[64]，NLRP3和caspase-1基因缺陷型小鼠的小腸損傷嚴(yán)重程度減輕，同時成熟的IL-1β的合成水平降低，提示NLRP3衍生的IL-1β介導(dǎo)了炎癥級聯(lián)反應(yīng)和損傷.

6 防治

6.1 保守治療 對于NSAIDs引起的復(fù)雜腸病，一項回顧性研究顯示，停用NSAIDs后，71%的患者，在隨訪15.9個月后，經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查，僅有4.3%出現(xiàn)并發(fā)癥[8].故可先行保守治療，如出現(xiàn)并發(fā)癥，采用藥物治療干預(yù).

6.2 藥物治療 預(yù)防NSAIDs相關(guān)腸病最有效的方法是停用NSAIDs，然而，某些心血管疾病患者，禁止停用NSAIDs.因此，通過藥物防治是安全使用NSAIDs的主要措施（表1）.

表1 NSAIDs相關(guān)小腸損傷的干預(yù)治療

6.2.1 黏膜保護劑:米索前列醇:前列腺素（prostaglandinum，PG）在黏膜保護中起著重要作用.在多項研究中，合成的PG類似物米索前列醇可以降低NSAIDs引起的腸道通透性增加[35，66].盡管米索前列醇對NSAIDs引起的腸病有治療效果，但它也會引起許多胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、消化不良、腹痛和腹瀉[12].這些副作用可能限制其在臨床上的應(yīng)用.

瑞巴派特:瑞巴派特是一種粘膜保護藥物，已在臨床上用于治療胃炎和消化性潰瘍[67].臨床證據(jù)表明[68]，瑞巴派特對NSAIDs引起的小腸損傷有保護作用.瑞巴派特不僅可以通過上調(diào)COX-2的表達和β-catenin的合成來改善小腸的屏障結(jié)構(gòu)[69]，還可以增加小腸粘液分泌從而減輕NSAIDs對小腸的損傷[70].此外，有研究顯示[71，72]，瑞巴派特可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制吲哚美辛誘導(dǎo)的小腸損傷.因此，在臨床上，瑞巴派特可能有助于減輕服用NSAIDs的患者的小腸損傷.

替普瑞酮:替普瑞酮是一種副作用較小的粘膜保護劑，在亞洲地區(qū)廣泛用于治療胃炎和胃潰瘍.已有報道[73，74]，替普瑞酮不僅對NSAIDs引起的胃粘膜損傷有保護作用，而且對小腸粘膜損傷也有保護作用.有研究發(fā)現(xiàn)[75]，替普瑞酮可以通過減輕黏膜的自由基損傷以及促進小腸中血管內(nèi)皮生長因子的合成，改善阿司匹林導(dǎo)致的小腸黏膜損傷.

6.2.2 益生菌:益生菌對NSAIDs誘導(dǎo)的腸病的防治十分重要.研究顯示[76，77]，干酪乳桿菌和加氏乳桿菌對長期低劑量阿司匹林使用者的腸病有顯著的保護作用.口服短雙歧桿菌Bif195可降低健康志愿者使用阿司匹林所引起的小腸腸病的風(fēng)險[78].但這些益生菌的保護機制尚不清楚.NSAIDs聯(lián)合PPI的使用促進了阿克曼菌的生長并抑制了雙歧桿菌的生長，引起小腸中的杯狀細胞數(shù)量減少，使粘液層變薄，引起小腸損傷，而雙歧桿菌G9-1可以通過減輕這種損傷來保護小腸[79].除了對腸道細菌的直接作用外，益生菌代謝物的抗炎特性也有助于抑制NSAIDs誘導(dǎo)的小腸損傷.研究發(fā)現(xiàn)[80]，這與干酪乳桿菌菌株Shirota（LcS）產(chǎn)生的乳酸阻止了脂多糖觸發(fā)巨噬細胞中NF-κB和MAPK的激活有關(guān).青春型雙歧桿菌，因其有分泌高水平乳酸的能力，在治療萘普生引起的小腸潰瘍和出血中非常有效[81].另外，在吲哚美辛相關(guān)腸病中，益生菌（干酪乳桿菌CRL431、副干酪乳桿菌CNCM I-1518）通過增強抗菌活性和增加潘氏細胞數(shù)量，增強了腸道屏障功能，同時，促進了調(diào)節(jié)性T細胞分泌IL-10，抑制腸道炎癥，避免了NSAIDs誘導(dǎo)的小腸損傷[82].另有研究顯示[83]，口服植物乳桿菌TIFN101和WCFS1可以下調(diào)小腸的抗原呈遞途徑，防止了由NSAIDs引起的小腸的免疫應(yīng)激.此外，雙氯芬酸誘導(dǎo)大鼠腸道損傷時，聯(lián)合使用乳鐵蛋白與雙歧桿菌BB536可以降低腸道損傷，并恢復(fù)髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和血紅蛋白水平，這些可能是通過調(diào)節(jié)TLR-2/-4/NF-κB途徑而實現(xiàn)的[84].因此，益生菌是治療小腸損傷的一種很有前途的方法.

6.2.3 抗生素:甲硝唑與NSAIDs聯(lián)合使用可有效減輕NSAIDs所致腸病[85].甲硝唑減輕了NSAIDs引起的腸道炎癥和失血，但不影響腸道滲透性.甲硝唑的保護作用不是通過抑制腸道內(nèi)細菌，而是通過抑制腸上皮細胞線粒體中的氧化磷酸化來實現(xiàn)的[12].利福昔明也可以用于治療NSAIDs相關(guān)小腸損傷，其不僅可以直接抗菌，還可以減少細菌毒力，減少細菌對上皮細胞的黏附力、調(diào)節(jié)腸道免疫信號[86].有研究顯示[87]，利福昔明可以抑制吲哚美辛引起的大鼠小腸中MPO的活性升高和TNF-α的表達，并調(diào)節(jié)腸道菌群.此外，研究發(fā)現(xiàn)[88]，利福昔明對健康志愿者服用兩周雙氯芬酸后引起的腸道損傷具有預(yù)防保護作用.

6.2.4 新型組胺H2受體拮抗劑:拉夫替丁作為一種新型組胺H2受體拮抗藥，不僅能持久地抑制胃酸分泌，還能通過激活辣椒素敏感傳入神經(jīng)（capsaicin-sensitive afferent neurons，CSAN），促進降鈣素基因相關(guān)肽和生長抑素釋放，增加胃黏膜血流量，促進黏膜上皮再生，增強消化道黏膜屏障[89，90].有研究發(fā)現(xiàn)[60]，拉夫替丁可以通過介導(dǎo)CSN，增加小腸Muc2的表達和黏液的分泌，抑制細菌入侵和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達，從而保護NSAIDs對小腸的損害.拉呋替丁既能抑制胃酸分泌保護胃黏膜，又可通過激活CSN保護小腸黏膜，有望成為理想的“NSAIDs伴侶”，但仍需進一步的臨床研究驗證[91].

6.2.5 營養(yǎng)干預(yù):營養(yǎng)治療與藥物治療相比，藥理風(fēng)險相對較低.谷氨酰胺是一種非必需氨基酸，作為腸粘膜細胞的能量來源，據(jù)報道[92]，短期服用NSAIDs后，谷氨酰胺可有效預(yù)防腸粘膜通透性增高.加工過的蘆薈凝膠（processed Aloe vera gel，PAG）在臨床上有很多益處，如促進傷口愈合、抗癌、抗氧化、抗菌作用.研究發(fā)現(xiàn)[93]，PAG可以通過ERK依賴途徑，調(diào)節(jié)小腸細胞中粘蛋白的表達，從而減輕NSAIDs所致小腸潰瘍.牛初乳中含有大量的生長因子，如胰島素樣生長因子、各種免疫球蛋白和抗菌肽.食用牛初乳可有效減少短期使用NSAIDs引起的腸道損傷和細菌移位[94，95].此外，重組人乳鐵蛋白具有殺菌、抗炎和抗氧化作用，可減輕NSAIDs誘導(dǎo)的小腸通透性增加[94，96].通過細胞實驗和動物實驗發(fā)現(xiàn)[97]，雞蛋可以促進細胞增殖，減輕NSAIDs引起的小鼠小腸絨毛損傷.太平洋鱈魚分解物可以減少NSAIDs引起的小鼠小腸細胞凋亡[98].木瓜提取物通過調(diào)節(jié)腸道組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來預(yù)防NSAIDs對小鼠小腸黏膜的損傷[99].

6.2.6 其他藥物:TLR2激動劑可以通過抑制TLR4信號傳導(dǎo)，減輕吲哚美辛誘導(dǎo)的回腸炎[100].云母可以通過ERK信號通路抑制NSAIDs引起的小腸損傷[101].柚皮苷可以促進生長素釋放肽的分泌和GSH-R的表達，并抑制TNF-α的釋放，從而修復(fù)腸黏膜[102]，這些藥物將有希望成為防治NSAIDs相關(guān)腸病的新方法.

7 展望

NSAIDs所致的小腸損傷已成為臨床上的一個重要問題.其具體損傷機制尚未明確，雖然目前發(fā)現(xiàn)一些藥物可以對NSAIDs相關(guān)小腸損傷起保護作用，但還沒有確切的臨床試驗支持.因此，仍需要對服用NSAIDs的患者進行長期研究，加強對NSAIDs相關(guān)小腸損傷的防治.