貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療復發(fā)性卵巢癌臨床療效的Meta 分析

祖逸崢 ， 馬少寒 ， 李茹月 ， 王 芳 ， 楊玉娥 ， 蘇育欣 ， 靳 雁 ， 哈春芳 ，2

（1.寧夏醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院，銀川 750004）

卵巢癌因其病死率位居女性惡性腫瘤第一位而備受關注[1]。全世界，每年約有238 700 例卵巢癌新發(fā)病例和151 900 人死亡[2]。卵巢癌患者有60%～70%在經(jīng)過初次規(guī)范化治療臨床緩解后依舊會復發(fā)，如此之高的復發(fā)率成為目前眾多婦瘤醫(yī)生面臨的最棘手的問題之一[3]，尋找一種新的藥物和方法來干預腫瘤進展，提高患者生存時間及質(zhì)量已經(jīng)迫在眉睫。貝伐單抗（bevacizumab，BV）是一種人類抗VEGF 單克隆抗體，通過抑制VEGF 的生物活性，阻止血管內(nèi)皮細胞增殖和新生血管生成，并能夠幫助腫瘤藥物吸收，起到抑制腫瘤生長、擴散、轉(zhuǎn)移的作用[4]。白蛋白結合型紫杉醇可避免因聚氧乙烯蓖麻油和乙醇等溶劑產(chǎn)生的嚴重神經(jīng)、血液毒性等副反應，提高使用紫杉醇的安全性，增加藥物用藥劑量，是一種增強抑瘤效果的人血白蛋白新型制劑[5]。Tillmanns 等[6]發(fā)現(xiàn)，對于鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者，采用貝伐單抗與白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合用藥方案，具有明顯的腫瘤活性抑制和毒性可控性等優(yōu)勢，具有重要的臨床應用價值，但因現(xiàn)有臨床研究病例數(shù)目較少，研究質(zhì)量良莠不齊，很難為臨床提供可靠的參考。本研究選用Meta 分析比較該聯(lián)合方案與單藥治療復發(fā)性卵巢癌的臨床療效，以期對復發(fā)性卵巢癌臨床藥物化療方案提供臨床用藥參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 采用隨機對照干預研究（RCT）。不限研究地域、種族、年齡，限于英文和中文全文文獻。

1.1.2 研究對象 納入標準：（1）經(jīng)病理學證實為卵巢癌；（2）符合復發(fā)性卵巢癌的診治標準。

1.1.3 干預措施 干預組采用貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療，對照組采用貝伐單抗或白蛋白結合型紫杉醇的單藥治療。

1.1.4 結局指標 治療效果可以根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST 1.1[7]進行如下評價：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）；客觀有效率（objective response rate，ORR）；疾病控制率（disease control rate，DCR）；病變進展（progression disease，PD）、病變穩(wěn)定（stable disease，SD）；無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總體生存期（overall survival，OS）；不良反應發(fā)生率（包括白細胞降低、中性粒細胞降低、血小板降低、貧血及惡心嘔吐等）。

1.1.5 排除標準 （1）偽隨機對照研究；（2）重復的文獻、案例報道、動物試驗、綜述。（3）結局指標不明確或原始數(shù)據(jù)缺失導致無法進行合并的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索以下數(shù)據(jù)庫：Pubmed，The Cochrane Library，Embase，Web of Science，CBM，CNKI，Wanfang Data。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“卵巢癌、卵巢惡性腫瘤、貝伐單抗、白蛋白結合型紫杉醇”等；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“Albumin Bound Paclitaxel，Abraxane，Bevacizumab，Avastin，Mvasi，OvariaNeplasms，Ovarian Cancer”。檢索時間設定于從建庫至2020年3 月10 日。英文檢索以“Pubmed 數(shù)據(jù)庫”為例，檢索策略如下。

#1Ovarian Neoplasms［Mesh］；#2 cancer* OR neoplas* OR carcinoma* OR malign* OR tumor*OR tumour* OR adenocarcinoma* OR cystadenocarcinoma*［Title/Abstract］；#3 Search ovar*［Title/Abstract］；#4 #1 OR #2 AND #3；#5 Albumin-Bound Paclitaxel［Mesh］；#6 Albumin Bound Paclitaxel OR Paclitaxel，Albumin-Bound OR Pro －tein -Bound Paclitaxel OR Paclitaxel，Protein -Bound OR Protein Bound Paclitaxel OR Abraxane OR ABI007 OR ABI-007 OR ABI 007［Title/Abstract］；#7 #5 OR #6；#8 Bevacizumab［Mesh］；#9 Mvasi OR Bevacizumab -awwb OR Bevacizumab awwb OR Avastin［Title/Abstract］；#10 #8 OR #9；#11 #4 AND #7 AND #10

1.3 文獻篩選與資料提取及質(zhì)量評價

由2 名研究者依據(jù)納入與排除標準獨自檢索并進行文獻的篩選工作，采用統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)提取表進行數(shù)據(jù)提取，后交叉核對，如有分歧，則由第三方研究者協(xié)助解決。2 名研究者再根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 Cochrane Handbook Version 5.1.0[8]中推薦的偏倚風險評價方法對文獻質(zhì)量進行評價，條目如下:①隨機序列生成正確與否；②分配隱藏是否正確；③實施盲法是否得當；④結局資料完整與否；⑤結果是否存在選擇性報道；⑥是否存在其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法

采取Revman5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行 Meta 整合，因結局指標均為計數(shù)資料，故采用比值比（OR）作為效應量指標，并使用95%可信區(qū)間（95%CI）來衡量結果指標。P≤0.05 時認為有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗，當P>0.05，I2≤50%時選取固定效應模型；當P≤0.05，I2>50%時則選取隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻篩選流程及結果

按照擬定的檢索策略，共檢索到國內(nèi)外有關文獻 95 篇，其中 Pubmed 1 篇，The Cochrane Library 25 篇，Embase 26 篇，Web of Science 24 篇，CBM 5 篇，CNKI 5 篇，Wanfang Data 9 篇。通過閱讀文題、摘要及全文后最終共納入5 項RCTs[9-13]。納入研究均發(fā)表于2016—2019 年。文獻篩選流程結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果

納入的 5 項 RCTs[9-13]，共 338 例患者，實驗組166 例，對照組172 例。研究基本特征見表1，偏倚風險見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評價條形圖

表1 納入研究基本特征

2.3 有效性及安全性分析

2.3.1 PFS 共有 4 項研究[9，11-13]報道了 PFS，異質(zhì)性結果為P=0.13，I2=46%。聯(lián)合用藥組138 例，單藥組140 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組治療復發(fā)性卵巢癌患者的PFS 高于單藥組［HR=0.55，95%CI（0.43，0.72），P<0.00001］，見圖3。

圖3 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥PFS 比較的Meta 分析

2.3.2 OS 共有 4 項研究[9，11-13]報道了 OS，異質(zhì)性結果為P=0.79，I2=0%。聯(lián)合用藥組138 例，單藥組140 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組治療復發(fā)性卵巢癌患者的OS 高于單藥組［HR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.009］，見圖4。

圖4 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥OS 比較的Meta 分析

2.3.3 CR 共有5 項研究[9-13]報道了CR，異質(zhì)性結果為P=0.90，I2=0%。聯(lián)合用藥組166 例，單藥組172 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組治療復發(fā)性卵巢癌患者的CR 高于單藥組［OR=2.23，95%CI（1.21，4.09），P=0.01］，見圖5。

圖5 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥CR 比較的Meta 分析

2.3.4 PR 共有5 項研究[9-13]報道了PR，異質(zhì)性結果為P=0.43，I2=0%。聯(lián)合用藥組166 例，單藥組172 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組治療復發(fā)性卵巢癌的PR 差異無統(tǒng)計學意義［OR=1.45，95%CI（0.93，2.26），P=0.10］，見圖6。

圖6 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥PR 比較的Meta 分析

2.3.5 ORR 共有5 項研究[9-13]報道了ORR，異質(zhì)性結果為P=0.47，I2=0%。聯(lián)合用藥組166 例，單藥組172 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組治療復發(fā)性卵巢癌患者的ORR 高于單藥組［OR=2.39，95%CI（1.49，3.83），P=0.0003］，見圖7。

圖7 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥ORR 比較的Meta 分析

2.3.6 DCR 共有5 項研究[9-13]報道了 DCR，異質(zhì)性結果為P=0.81，I2=0%。聯(lián)合用藥組166 例，單藥組172 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組治療復發(fā)性卵巢癌患者的DCR 高于單藥組［OR=2.48，95%CI（1.33，4.61），P=0.004］，見圖8。

圖8 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥DCR 比較的Meta 分析

2.3.7 白細胞降低 共有2 項研究[9-10]報道了白細胞降低，異質(zhì)性結果為P=0.20，I2=40%。聯(lián)合用藥組 56 例，單藥組 62 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組的白細胞降低發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［OR=0.67，95%CI（0.29，1.57），P=0.36］，見圖9。

圖9 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥白細胞降低不良反應比較的Meta 分析

2.3.8 中性粒細胞降低 共有 3 項研究[10，12-13]報道了中性粒細胞降低，異質(zhì)性結果為P=0.56，I2=0%。聯(lián)合用藥組155 例，單藥組159 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組中性粒細胞降低發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［OR=1.19，95%CI（0.71，1.99），P=0.52］，見圖 10。

圖10 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥中性粒細胞降低不良反應比較的Meta 分析

2.3.9 血小板降低 共有3 項研究[9-10，13]報道了中性粒細胞降低，異質(zhì)性結果為P=0.01，I2=83%。聯(lián)合用藥組142 例，單藥組148 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組的血小板降低發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［OR=0.69，95%CI（0.15，3.23），P=0.64］，見圖 11。

圖11 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥血小板降低不良反應比較的Meta 分析

2.3.10 貧血 共有3 項研究[9-10，13]報道了貧血，異質(zhì)性結果為P=0.98，I2=0%。聯(lián)合用藥組142例，單藥組148 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組的貧血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［OR=0.80，95%CI（0.42，1.52），P=0.49］，見圖12。

圖12 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥貧血不良反應比較的Meta 分析

2.3.11 惡心嘔吐 共有3 項研究[9，12-13]報道了中性粒細胞降低，異質(zhì)性結果為P=0.83，I2=0%。聯(lián)合用藥組155 例，單藥組157 例。Meta 分析結果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組的惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［OR=1.46，95%CI（0.83，2.57），P=0.19］，見圖 13。

圖13 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與單藥惡心嘔吐不良反應比較的Meta 分析

3 討論

卵巢癌以其較高的發(fā)病率和病死率，成為世界各地婦女中最致命的惡性腫瘤之一[14]。由于卵巢癌發(fā)病極為隱匿，早期缺乏明顯的臨床表現(xiàn)和有效的篩查策略，約有70%的患者被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期，預后很差[15]。而且75%以上的上皮性卵巢癌患者在初治完全緩解后會復發(fā)，這對全球女性的生命健康造成了嚴重的威脅。對于復發(fā)性卵巢癌目前主要還是依靠化療控制其疾病進展，還可選擇二次減瘤術和放療等手段[16-18]，但這兩者有效性及可靠性仍需考證。臨床亟須新的藥物來提高該病患生存期與生活質(zhì)量。

血管生成是腫瘤細胞生長和發(fā)育的必要組成部分之一。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白通過特異性結合VEGF 受體，激活VEGF 下游信號傳導通路，進而增強新生血管生成，并增加腫瘤細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者的血清中VEGF 水平高于交界性及良性卵巢腫瘤患者，當切除腫瘤病灶后，血清VEGF 水平降低明顯，當腫瘤復發(fā)后又再次增加，可認為血清VEGF 水平對卵巢癌的預后有提示作用。Chen 等[19]研究也顯示，敲除VEGF 表達后可抑制卵巢癌新生血管形成并抑制腫瘤播散轉(zhuǎn)移。VEGF 的過度表達增加了新生血管密度，促使腫瘤細胞快速生長，有利于腫瘤細胞播散和遠距離轉(zhuǎn)移。因此，在卵巢癌中VEGF 被認為對疾病的進展和血管通透性的增加都具有重要意義。貝伐單抗不僅被用于治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌、腎癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤，而且在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌患者中亦有較好的臨床應用價值，它是首個被FDA 準許上市且是當前使用最為普遍的抗血管生成藥物。貝伐單抗通過與VEGF 結合來阻斷其與相應受體結合，從而抑制腫瘤進展。貝伐單抗在針對復發(fā)性卵巢癌的2 期臨床試驗顯示出了良好的療效，臨床反應率為21%和40.3%的患者 PFS 至少6 個月，中位PFS 和OS 分別為 4.7 個月和 17 個月[20]。

白蛋白結合型紫杉醇是一種新型的細胞毒性藥物，具有很強的抗腫瘤能力，其血液學毒性和過敏反應均低于傳統(tǒng)紫杉醇制劑，且在鉑敏感性或耐藥性復發(fā)性卵巢癌均表現(xiàn)良好。因此，眾多學者試圖將這兩種藥物聯(lián)合起來，用于治療復發(fā)性卵巢癌，并分析其有效性與安全性，以期在臨床實踐中進行推廣。

本文結果顯示，針對復發(fā)性卵巢癌患者采用貝伐單抗與白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合方案與單藥組相比，PR 結果無差異，在 PFS、OS、CR、ORR及DCR 等方面均有優(yōu)勢。這與Pujade-Lauraine等[21]的聯(lián)合方案（紫杉醇、拓撲替康、聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素）結果一致，其中位PFS 分別是6.7個月和3.4 個月，中位OS 分別是16.6個月和13.3個月。不論選用聯(lián)合用藥方案還是單一用藥方案，患者因治療引起的藥物不良反應在白細胞降低、中性粒細胞降低、血小板降低、貧血及惡心嘔吐等發(fā)生率相當。

由于本研究納入的實驗質(zhì)量高低不等，存在選擇性偏倚、實施性偏倚及測量性偏倚的可能性，導致本研究存在一定局限性。在后續(xù)的研究中需納入更多高質(zhì)量、多中心大樣本的隨機對照研究進行分析，以更準確地指導臨床實踐工作。

綜上所述，在綜合考慮化療禁忌和患者經(jīng)濟條件的情況后，對復發(fā)性卵巢癌患者建議使用貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療的方案，其能夠達到比單藥方案更優(yōu)的效果，但仍不能忽視其不良反應的存在，未來研究有必要在使用過程中加強監(jiān)測與控制。