乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

胡 蘭，姚 莉

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830000)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在我國(guó)女性乳腺癌病例中，腔A型(luminal A)占50%～55%，腔B型(luminal B)占10%～15%，三陰型乳腺癌占15%～20%[1]。前兩種類(lèi)型乳腺癌均可從內(nèi)分泌治療中獲益。內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性病人的有效治療方法，可減少乳腺癌復(fù)發(fā)，控制晚期乳腺癌病人病情，療效確切，不良反應(yīng)相對(duì)化療較輕。對(duì)于雌激素受體(estrogen receptor，ER)或孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌病人，不論年齡、淋巴結(jié)狀況或是否應(yīng)用輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療，治療時(shí)間為5年甚至更長(zhǎng)。因此，如何提高乳腺癌病人藥物治療依從性，保證內(nèi)分泌治療的安全和有效，是腫瘤專(zhuān)科臨床藥師的關(guān)注重點(diǎn)。作者通過(guò)參與乳腺癌病人的內(nèi)分泌治療實(shí)踐，淺談乳腺癌病人內(nèi)分泌治療的藥學(xué)服務(wù)切入點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 病例1 39歲女性病人，身高124 cm，體質(zhì)量39 kg。2009-04-15行右側(cè)乳腺切除術(shù)，診斷：右乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，免疫組化示：ER(+)，PR(+)。術(shù)后進(jìn)行6個(gè)周期多柔比星+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療，2012年發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，又用多西他賽+順鉑進(jìn)行6個(gè)周期聯(lián)合化療；2013年發(fā)現(xiàn)胸腔積水，2013-10-29起口服卡培他濱1000 mg，bid。2013-11-07測(cè)定6項(xiàng)性激素水平，提示處于絕經(jīng)后狀態(tài)，2013-11-20起停用卡培他濱，開(kāi)始內(nèi)分泌治療，口服來(lái)曲唑2.5 mg，qd。2014-01-03在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院復(fù)查評(píng)價(jià)，病情穩(wěn)定。查房期間藥師詢問(wèn)得知該病人自2009年7月第二次化療后出現(xiàn)停經(jīng)，持續(xù)至今?？紤]39歲年輕病人，口服來(lái)曲唑，卵巢未行手術(shù)及藥物去勢(shì)， 藥師建議應(yīng)立即行性腺激素水平檢測(cè)， 以判斷病人是否處于絕經(jīng)狀態(tài)。 2014-01-04性腺6項(xiàng)回示： 雌激素(estrogen，E2)： 80 pg/ml，卵泡刺激素( follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH):44.16 mU/ml，提示病人E2尚在絕經(jīng)前水平，而來(lái)曲唑是絕經(jīng)后病人的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，對(duì)于絕經(jīng)前病人無(wú)效，遂即停用來(lái)曲唑。鑒于她為年輕晚期乳腺癌病人，且存在多發(fā)轉(zhuǎn)移情況，暫停內(nèi)分泌治療，先給予卡培他濱單藥口服，住院期間病人恢復(fù)月經(jīng)。

1.2 病例2 54歲女性病人，2010-05-12行“右乳癌改良根治術(shù)”，診斷：右乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及小葉癌，部分區(qū)域髓樣癌。免疫組化示：ER(灶狀+)、PR(+)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)(-)、Ki-67(5%+)。pT2N1M0 ⅡB期。2010-05-25至2010-09-07進(jìn)行6個(gè)周期多西他賽+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療，有輕度胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制；2010-10-28至2010-11-30進(jìn)行放療， 2010-12-05起口服來(lái)曲唑。除2014年初停服1個(gè)月外，基本不間斷服用。2014-03-17入住本院，完善相關(guān)檢查，評(píng)價(jià)病情穩(wěn)定。經(jīng)藥師了解，該病人服用來(lái)曲唑期間偶爾出現(xiàn)骨痛、有突然發(fā)熱并出汗癥狀，可忍受，無(wú)其他不適，但在2014-01-20因感冒出現(xiàn)心臟不適，心率加快至120次/min左右。外院查心電圖示：竇性心律，ST-T異常。因病人的居住地為縣城，縣醫(yī)院無(wú)腫瘤專(zhuān)科，病人擔(dān)心心臟不適由來(lái)曲唑引起，遂自行停藥至2014-02-21。藥師考慮盡管來(lái)曲唑有致心律不齊的不良反應(yīng)，但病人服藥3年間未曾出現(xiàn)心臟不適癥狀，此次心電圖提示異常，不排除感冒引起，可繼續(xù)觀察。住院期間病人未出現(xiàn)心臟不適，復(fù)查心電圖示：竇性心律，建議定期隨訪。出院前藥師對(duì)病人進(jìn)行用藥教育，再次強(qiáng)調(diào)內(nèi)分泌治療重要性。告訴病人要堅(jiān)持服用來(lái)曲唑，在服藥期間出現(xiàn)任何問(wèn)題應(yīng)及時(shí)與醫(yī)師和藥師聯(lián)系，不應(yīng)隨意停藥，并告知服用來(lái)曲唑同時(shí)需要補(bǔ)充鈣劑。

1.3 病例3 46歲女性病人，2013-01-18行“右乳癌改良根治術(shù)”，腋窩淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移(0/18)，診斷：右乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。免疫組化示：ER(2+，30%)，PR(-)，HER-2(+)，Ki-67(10%)。術(shù)后行4個(gè)周期環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶聯(lián)合化療，2013年5月開(kāi)始口服他莫昔芬 (tamoxifen，TAM)，2013-07-16入住本院。住院期間(2013-07-30)發(fā)現(xiàn)病人有抑郁狀態(tài)，考慮TAM體內(nèi)代謝特點(diǎn)，藥師建議抗抑郁藥宜選擇鹽酸文拉法辛，建議被醫(yī)師采用。給予鹽酸文拉法辛緩釋片，75 mg，qd，服藥1周后出院，繼續(xù)服用至1個(gè)月后抑郁狀態(tài)改善，停藥。2014-04-03藥師電話隨訪TAM使用情況，病人主訴除了在2013年4月第3次化療后出現(xiàn)停經(jīng)并于2014年2月恢復(fù)外，無(wú)其他任何不適，但對(duì)目前情況是否正常表示擔(dān)心。藥師告訴病人化療后出現(xiàn)停經(jīng)是由于化療藥物對(duì)卵巢功能損傷造成，屬于化療后不良反應(yīng)，目前月經(jīng)恢復(fù)，是卵巢功能恢復(fù)所致，屬于正?，F(xiàn)象。

2 分析和討論

2.1 正確判斷絕經(jīng)狀態(tài) 正確判斷絕經(jīng)狀態(tài)是制定內(nèi)分泌治療方案的前提。化療對(duì)卵巢的直接毒性作用可能誘導(dǎo)停經(jīng)，其中烷化劑對(duì)卵巢功能損害較大，環(huán)磷酰胺則是乳腺癌化療中最為常用的烷化劑。病例1及病例3均在環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)化合物化療過(guò)程中出現(xiàn)停經(jīng)。乳腺癌規(guī)范化輔助治療順序?yàn)榛熢谙?，?nèi)分泌治療在后，因此絕經(jīng)前病人化療后出現(xiàn)停經(jīng)進(jìn)入內(nèi)分泌治療的情況非常多見(jiàn)。但停經(jīng)并不一定意味著絕經(jīng)，部分病人可能僅是卵巢功能暫時(shí)受抑制，尚有月經(jīng)恢復(fù)可能。芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)不應(yīng)單獨(dú)用于絕經(jīng)前女性。Smith 等[2]報(bào)道了45例39～52歲(中位數(shù)47歲)化療引起停經(jīng)的病人，開(kāi)始AIs治療前經(jīng)生化檢測(cè)證實(shí)卵巢功能抑制，在應(yīng)用AIs過(guò)程中，12例病人顯示卵巢功能重新恢復(fù)(其中10例月經(jīng)恢復(fù)；1例懷孕；1例生化檢測(cè)為絕經(jīng)前水平，但未恢復(fù)月經(jīng))。年齡、治療后閉經(jīng)時(shí)間、E2和FSH水平是最主要的判斷月經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)，絕經(jīng)后性激素水平參考值范圍暫推薦FSH>40 U/L且 E2<30 pg/ml，連續(xù)測(cè)定至少3次，檢測(cè)時(shí)間間隔以>1個(gè)月為宜[3]。圍絕經(jīng)期病人在行內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)性腺激素水平測(cè)試，嚴(yán)格依據(jù)上述指標(biāo)判斷為絕經(jīng)狀態(tài)后可選擇AIs。要注意在AIs治療期間必須定期監(jiān)測(cè)E2及FSH水平，一旦恢復(fù)到絕經(jīng)前水平，需行卵巢去勢(shì)再聯(lián)合AIs或改回TAM治療。激素受體陽(yáng)性的病人應(yīng)盡早開(kāi)始內(nèi)分泌治療，但不能與化療同時(shí)進(jìn)行，可與放療同步(病例2內(nèi)分泌治療出現(xiàn)在放療結(jié)束后)。

2.2 提高內(nèi)分泌治療依從性和持續(xù)性 乳腺癌內(nèi)分泌治療具有長(zhǎng)期性，采取以提高內(nèi)分泌治療依從性和持續(xù)性的干預(yù)措施是必需的。ATLAS研究結(jié)果顯示：術(shù)后接受TAM輔助治療10年比TAM治療5年，更能使ER陽(yáng)性的乳腺癌病人受益[4]。在一項(xiàng)針對(duì)8769例乳腺癌內(nèi)分泌治療病人進(jìn)行的依從性研究中發(fā)現(xiàn)，只有49%的病人在采取內(nèi)分泌輔助治療過(guò)程中按照理想的時(shí)間全程持續(xù)用藥，年輕女性是不依從的高發(fā)人群[5]。因此，影響長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療結(jié)局的因素，如病人服藥依從性、藥物不良反應(yīng)成為臨床藥師關(guān)注點(diǎn)。臨床藥師在用藥教育過(guò)程中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)病人堅(jiān)持服用內(nèi)分泌治療藥物的重要性；應(yīng)該讓病人獲知可能的不良反應(yīng)及采取的應(yīng)對(duì)措施(包括預(yù)防措施)，以避免用藥過(guò)程中出現(xiàn)意外情況導(dǎo)致對(duì)身體的更大傷害。 使用AIs病人：(1)同時(shí)需補(bǔ)充鈣劑及維生素D，鼓勵(lì)病人適度體育鍛煉來(lái)防止骨丟失進(jìn)一步加重；(2)要求每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次骨密度(BMD)；(3)長(zhǎng)期使用AIs類(lèi)藥物的病人還應(yīng)加強(qiáng)血脂水平的檢測(cè)，以減少心血管疾病的發(fā)生?？诜AM的病人需要注意：(1)服用藥物期間有無(wú)陰道異常出血，為避免發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，每年需進(jìn)行1～2次婦科檢查；(2)TAM具有促排卵作用，需要告知年輕乳腺癌病人采取正確避孕方式，激素藥物避孕是嚴(yán)禁的，可接受的避孕方法包括屏障法和宮內(nèi)銅節(jié)育器等；(3)服用TAM期間如果出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛，應(yīng)及時(shí)就診。上述內(nèi)容應(yīng)通過(guò)在院用藥教育、出院電話隨訪提醒等形式予以加強(qiáng)。Mortimer等[6]研究發(fā)現(xiàn)，服用TAM出現(xiàn)潮紅的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低(HR=0.50，95%CI 0.36～0.69)，認(rèn)為潮紅與年齡、激素受體狀態(tài)和疾病診斷時(shí)的分期相比，可以更好地預(yù)測(cè)預(yù)后，有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。因此，關(guān)注不良反應(yīng)，及早、及時(shí)選擇合適藥物進(jìn)行防范的同時(shí)，也將有助于發(fā)現(xiàn)臨床獲益的病人，并通過(guò)告知病人不良反應(yīng)與藥效間的聯(lián)系，鼓勵(lì)病人，提高用藥依從性，從而避免隨意停藥的發(fā)生，保證治療的持續(xù)進(jìn)行。

2.3 關(guān)注藥物相互作用 TAM在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)的同工酶CYP2D6代謝，生成活性代謝物4-羥基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)而發(fā)揮作用。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRIs)被用來(lái)改善乳腺癌病人抑郁狀態(tài)(如病例3)及潮紅，SSRIs和SNRIs同樣都通過(guò)CYP2D6代謝，并且是CYP2D6酶的抑制劑，當(dāng)與TAM合用時(shí)可能存在藥物相互作用。TAM治療期間使用帕羅西汀與乳腺癌病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[7]。臨床藥師在參與治療方案制定時(shí)，對(duì)于正在使用TAM的病人，謹(jǐn)慎使用CYP2D6抑制劑，抗抑郁藥應(yīng)避免選擇具有強(qiáng)效CYP2D6酶抑制作用的藥物(如帕羅西汀和氟西汀)；正在使用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑的病人，為避免突然停藥導(dǎo)致出現(xiàn)抗抑郁藥物的中斷反應(yīng)，應(yīng)替換為對(duì)CYP2D6抑制作用較少的或者無(wú)抑制作用的抗抑郁藥(如文拉法辛)。目前關(guān)于CYP2D6基因多態(tài)性與TAM代謝相關(guān)性研究陸續(xù)開(kāi)展[8,9]，通過(guò)檢測(cè)CYP2D6基因型和活性代謝產(chǎn)物endoxifen的血藥濃度，對(duì)TAM的治療效果進(jìn)行預(yù)測(cè)，將有助于評(píng)價(jià)內(nèi)分泌治療的有效性，為個(gè)體化合理用藥提供依據(jù)；有助于篩選可能獲益的病人；對(duì)可能從TAM治療中不能獲益的病人及時(shí)調(diào)整治療方案，進(jìn)而降低乳腺癌復(fù)發(fā)率，有效控制晚期乳腺癌病人病情。

【參考文獻(xiàn)】

[1]鄭 瑩,吳春曉,張敏璐. 乳腺癌在中國(guó)的流行狀況和疾病特征[J].中國(guó)癌癥雜志，2013，23(8)：561-569.

Zheng Ying，Wu ChunXiao，Zhang MinLu. The prevalence and characteristics of female breast cancer in China[J].China Oncol,2013，23(8)：561-569. In Chinese with English abstract.

[2]Smith I E, Dowsett M, Yap Y S,etal. Adjuvant aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapy-induced amenorrhoea：caution and suggested guidelines[J]. J Clin Oncol，2006，24(16)：2444-2447.

[3]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識(shí)[J].中國(guó)癌癥雜志, 2012,22(3): 238-240.

Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society. Menopause judgment standard and consensus for clinical application of aromatase inhibitors after adjuvant therapy in premenopausal women with breast cancer in China[J]. China Oncol，2012，22(3)：238-240. In Chinese.

[4]Davies C, Pan H, Godwin J,etal. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 yearsversusstopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial[J]. Lancet，2013，381(9869)：805-816.

[5]Hershman D L, Kushi L H, Shao T,etal. Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients[J]. J Clin Oncol，2010，28(27)：4120-4128.

[6]Mortimer J E, Flatt S W, Parker B A,etal. Tamoxifen, hot flashes and recurrence in breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2008，108(3):：421-426.

[7]Kelly C M, Juurlink D N, Gomes T,etal. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen：a population based cohort study[J].BMJ，2010，340：c693-c700.

[8]Zafra-Ceres M, de Haro T, Farez-Vidal E,etal. Influence of CYP2D6 polymorphisms on serum levels of tamoxifen metabolites in Spanish women with breast cancer[J]. Int J Med Sci，2013，10(7)：932-937.

[9]Ruddy K J, Desantis S D, Gelman R S,etal. Personalized medicine in breast cancer：tamoxifen, endoxifen, and CYP2D6 in clinical practice[J].Breast Cancer Res Treat，2013，141(3)：421-427.