加味四妙散湯劑結合解毒散外敷治療急性痛風性關節(jié)炎60例臨床觀察*

王 彬，林松青，范世珍，郭艷玲

（1.廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518034；2.深圳市福田區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518000）

痛風是指長期嘌呤代謝紊亂，尿酸排泄減少引起的代謝性疾病，其臨床特點為高尿酸血癥、反復發(fā)作的急性關節(jié)炎、痛風石，可導致關節(jié)畸形，累及腎臟，引起慢性間質性腎炎和腎結石等[1-3]。急性痛風性關節(jié)炎是其首要表現，反復發(fā)作，好發(fā)于第一跖趾關節(jié)，其次是踝關節(jié)、膝關節(jié)等，中老年男性多見。隨著生活水平的提高、膳食結構的改變、工作及生活壓力增大，痛風性關節(jié)炎的發(fā)病率不斷增加。目前西醫(yī)學對于痛風性關節(jié)炎的治療主要是急性期止痛，緩解期抑制尿酸合成、促進尿酸排泄。急性發(fā)作期指南推薦口服秋水仙堿（首選）、非甾體類消炎止痛藥、糖皮質激素、IL-1R拮抗劑、補液抗炎及堿化尿液等[4]，秋水仙堿起效快[5]，非甾體類消炎止痛藥能改善關節(jié)滑膜充血、滲血等炎癥反應，控制關節(jié)腫痛[6]。但這些藥物會產生惡心、嘔吐、腹瀉、誘發(fā)心腦血管疾病等副作用[7]。利用中醫(yī)辨證論治，整體觀念，從患者全身癥狀綜合分析，立方遣藥，可以彌補西醫(yī)治療之不足，對痛風性關節(jié)炎有獨特而有效的治療方法。筆者運用院內制劑解毒散辨證外敷及口服加味四妙散湯劑治療急性痛風性關節(jié)炎，評價其臨床療效，并探討其早期對腎臟的保護作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照美國風濕病學會的《急性痛風性關節(jié)炎分類標準》[8]：關節(jié)液中有尿酸鹽結晶體或痛風石；急性關節(jié)炎發(fā)作1次以上，在1 d內達到高峰；累及個別關節(jié)，皮膚呈暗紅色；第1跖趾關節(jié)紅腫熱痛；高尿酸血癥；非對稱性關節(jié)腫脹。

1.1.2 中醫(yī)辨證分型標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》中的“中藥新藥治療痛風濕熱蘊結型的標準”[9]：下肢小關節(jié)及膝關節(jié)局部紅腫熱痛，拒按，得涼則舒，伴或不伴發(fā)熱口渴、心煩不安、小便赤黃；舌質紅，苔黃膩，脈滑數。

1.2 納入標準（1）符合急性痛風性關節(jié)炎的中西醫(yī)診斷標準；（2）年齡在18～60歲之間，性別不限；（3）病程≤3 d；（4）未服用其它相關治療藥物；（5）簽署知情同意書。

1.3 排除標準年齡≤18歲或≥60歲，妊娠期及哺乳期的女性；繼發(fā)性痛風；痛風導致的嚴重關節(jié)變形、腎結石患者；合并心腦血管、消化及泌尿、血液、精神系統(tǒng)等疾病的患者；不符合納入標準，或未按治療方案用藥而影響療效，或無完整信息及資料者；過敏體質者；肝腎功能異常者（血肌酐、尿素氮值異常，或/和尿蛋白＞（+），或/和尿紅細胞＞（+）；谷丙轉氨酶（ALT）超過正常值上限1倍以上；已參加其他臨床試驗者。

1.4 研究對象本研究符合《赫爾辛基宣言》和《涉及人的生物醫(yī)學研究國際倫理準則》的相關規(guī)定，選取2018年1月至2020年4月在我院住院及門診就診，符合納入標準及排除標準的急性痛風性關節(jié)炎患者120例，依隨機數字表法分為治療組、對照組，各60例。

1.5 治療方法所有納入患者均采用廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院中藥制劑“解毒散”（組方：姜黃8 g，姜厚樸8 g，白芷8 g，大黃8 g，蒼術3 g，陳皮3 g，天南星3 g，天花粉15 g，甘草片3 g）打細粉用凡士林等調和后置于膏布上外敷，患處貼敷1次/d，每次貼敷4～6 h，作為基礎治療。兩組在治療過程中，囑患者避風寒，慎起居，暢情志；忌煙酒，飲食宜清淡，避免辛辣、刺激之品。

1.5.1 對照組 對照組在基礎治療上加用口服醋氯芬酸腸溶片（江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司，批號：200202）100 mg，2次/d，維持用藥1周。

1.5.2 治療組 治療組在基礎治療上口服加味四妙散加減（組方：蒼術10 g，黃柏10 g，牛膝10 g，薏苡仁30 g，土茯苓20 g，金銀花20 g，萆薢20 g，秦皮10 g，威靈仙20 g，白芍15 g，蠶砂10 g，川芎10 g，當歸10 g，虎杖15 g，生石膏10 g，知母15 g），中藥湯劑，1劑/d，水煎服，分早晚2次溫用，每次約150 mL，維持用藥1周。

1.6 觀察指標

1.6.1 癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]。0分表示關節(jié)無疼痛及腫脹，關節(jié)活動正常；1分表示關節(jié)活動輕微受限，輕度疼痛及腫脹；2分表示關節(jié)活動受限明顯，中度疼痛及腫脹，但生活能自理；3分表示關節(jié)活動受限嚴重，伴有嚴重的急性疼痛及腫脹，生活無法自理。

1.6.2 實驗室指標 觀察治療前后血尿酸濃度（UA）、血沉（ESR）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、尿白蛋白/尿肌酐（ACR）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、胱抑素c（Cys c）等指標的變化。

1.7 療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]，參照尼莫地平法：療效指數（N）=[（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分]×100%，分為痊愈、顯效、有效、無效。痊愈：N≥95%，癥狀完全改善；顯效：70%≤N≤94%，癥狀基本改善；有效：30%≤N≤69%，癥狀有所改善；無效：N＜30%，與治療前相比無明顯改善。

1.8 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料以“均值±標準差”（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，不滿足正態(tài)性的資料用中位數和四分位數表示，采用秩和檢驗；計數資料用例表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料用例表示，采用Ridit分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料治療前兩組患者性別、年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較治療后兩組患者臨床療效比較采用Ridit分析，R治療組=0.491，治療組R總體均數95%CI為（0.450，0.533），R對照組=0.509，對照組R總體均數95%CI為（0.462，0.555），兩組R總體均數95%CI相互重疊，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組療效相當。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者癥狀積分比較治療前兩組患者癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者癥狀積分均較治療前降低（P＜0.05），且兩組的降低作用相當（P＞0.05）。（見表3）

表3 兩組患者癥狀積分比較[M（P25,P75），分]

2.4 兩組患者實驗室指標比較治療前兩組患者的UA、ESR、hs-CRP、ACR、β2-MG、Cys c比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的UA、ESR、CRP均較治療前降低（P＜0.05），治療組治療后UA低于對照組（P＜0.05），但對照組治療后ESR、CRP低于治療組（P＜0.05）；治療后，治療組的ACR、β2-MG、Cys c與治療前相當（P＞0.05），對照組的ACR、β2-MG、Cys c較治療前升高（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者實驗室指標比較（±s）

表4 兩組患者實驗室指標比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療組比較，bP＜0.05

組別 例數 時間 UA（μmol/L） ESR（mm/L）CRP（mg/L）ACR（mg/mmol） β2-MG（mg/L） Cys c（mg/L）治療組 60治療前 520.63±39.93 46.78±10.43 35.39±7.27 1.66±0.68 124.23±20.16 0.69±0.59治療后 282.31±32.96a 32.05±2.87a 15.59±3.04a 1.68±0.72 123.48±24.92 0.61±0.55對照組 60 治療前 521.36±37.72 48.54±12.21 37.48±6.72 1.63±0.66 124.81±24.28 0.81±0.54治療后 408.67±33.74a b 12.46±1.84a b 8.32±2.59a b 5.52±0.70a b 165.10±26.77a b 1.80±0.71a b

3 討 論

痛風性關節(jié)炎屬于中醫(yī)學“痹證”范疇，在中醫(yī)學中歷來有之，且歷代醫(yī)家均有論述。古代中醫(yī)學的“痛風”跟現代醫(yī)學的“痛風”不完全相同，是有所交叉的，但這并不影響現代醫(yī)學對痛風的認識。根據1994年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準·痛風的診斷依據、證候分類、療效評定》[9]將痛風分為4種證型：濕熱蘊結證、瘀熱阻滯證、痰濁阻滯證、肝腎陰虛證；根據《實用中醫(yī)風濕病學》[11]將痛風也分為4個證型：下焦?jié)駸嶙C、瘀血阻絡證、痰熱夾風證、氣血兩虛證。臨床上大量的報道中醫(yī)藥或中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎：清利泄?jié)犰钔礈摵锨锼蓧A、清熱祛濕通痹湯、四妙散加味合自擬方外敷等[12-14]治療急性痛風性關節(jié)炎濕熱蘊結證均取得良好的療效。筆者采用四妙散加減及院內中藥制劑“解毒散”治療濕熱蘊結型急性痛風性關節(jié)炎，療效顯著。四妙散方中蒼術健脾燥濕除濕之源，黃柏走下焦除濕熱共為君藥，薏苡仁祛濕熱、利經絡走陽明經為臣藥，牛膝引藥下行入下焦，此乃引經藥，加入金銀花、生石膏、知母、土茯苓以增強清熱之功效，加入、萆薢、威靈仙、蠶砂、秦皮、虎杖以增強祛風除濕、舒筋活絡之功效，加入當歸、川芎以養(yǎng)血活血通絡，加入白芍以增平肝柔肝、緩急止痛之效，諸藥合用，標本兼顧，共奏清熱燥濕、舒筋活絡之功效。外敷藥“解毒散”是我科的經驗效方，依據中醫(yī)學的“透皮吸收”理論，將研制成粉狀的中藥敷于患部，藥物通過“體表穴位-經絡通道-絡屬臟腑”的傳遞到達病所，發(fā)揮治療作用[15]。此方以清熱之大黃，行氣通經，除濕止痛止痛之白芷、厚樸、白芷共為君藥，加之蒼術清熱燥濕，陳皮行氣共為臣藥，佐以燥濕散結消腫之天南星、清熱消腫之天花粉，以甘草調和諸藥，全方清熱解毒，消腫止痛。

根據大量的研究及筆者的臨床觀察證明，急性痛風性關節(jié)炎絕大多數是濕熱蘊結型，伴有關節(jié)的紅腫熱痛，活動受限[3,16]，好發(fā)于第一跖趾關節(jié)，其次是膝關節(jié)，嚴重影響著人們的正常生活。痛風性關節(jié)炎通常病情反復，且易損傷腎功能，影響血尿酸的控制，因糖尿病等慢性代謝性疾病血糖的控制，需要長期控制尿酸，使患者承受巨大的壓力，降低了生活質量，增加了經濟負擔。目前，西醫(yī)學治療急性痛風性關節(jié)炎主要是消炎止痛[17]，但并不能降低血尿酸濃度，且對肝腎功能造成一定的影響及損害；而中醫(yī)藥治療急性痛風性關節(jié)炎，不但能控制疼痛，消除炎性反應，而且能調節(jié)機體代謝而降尿酸，辨證施治，可以有效的減少腎損害，使疾病的復發(fā)率降低[18-19]。

臨床觀察發(fā)現，兩組患者癥狀積分均較治療前降低（P＜0.05），且兩組降低作用相當（P＞0.05）；兩組患者UA、ESR、CRP均較治療前降低（P＜0.05），治療組治療后UA低于對照組（P＜0.05），但對照組ESR、CRP低于治療組（P＜0.05）；兩組患者臨床療效比較R總體均數95%CI相互重疊。證明兩組的治療都是可靠有效的，而口服中藥湯劑降尿酸的優(yōu)勢大于口服西藥，西藥控制炎性指標優(yōu)于口服中藥湯劑。

ACR、β2-MG、Cys c的檢測是早期腎臟損害的重要指標，反映腎小管的重吸收及腎小球的濾過率，提前預防痛風性腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展[20]。本研究發(fā)現，治療組的ACR、β2-MG、Cys c與治療前相當（P＞0.05），對照組的ACR、β2-MG、Cys c較治療前升高（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明口服四妙散對腎臟的重吸收及濾過功能沒有影響，而口服醋氯芬酸腸溶片會影響腎臟的代謝功能。既往的大量研究中發(fā)現土茯苓、薏苡仁等能有效的降低血尿酸，川牛膝能增強機體抵抗力而促進新陳代謝，對腎臟功能不產生損害作用[21-22]；臨床上加味四妙散的應用，能有效的降低尿酸，明顯改善患者發(fā)熱口苦、脘痞腹脹、倦怠乏力、濕邪困重等癥，同時明顯降低血肌酐、尿素氮等血液學指標，緩解尿酸對腎臟的損害，從而有效的保護腎臟功能[23]。

在治療結束后2個月內，對治療患者進行追蹤及隨訪，發(fā)現痛風的再復發(fā)，主要是因為患者的藥物依從性和飲食依從性差。本研究發(fā)現相對于口服西藥降尿酸的患者，口服中藥的患者肌酐、轉氨酶等指標的變化小，對肝腎功能的影響更小，因此，口服中藥的安全性是被大多數患者接受的，副作用小且有效，對肝腎功能具有良好的保護作用。

中醫(yī)藥在治療痛風方面有其獨特的優(yōu)勢：個體化辨證論治，結合整體觀念，標本同治，既能消除急性疼痛，又可調節(jié)尿酸，又對腎臟具有良好的保護作用；且中醫(yī)治療方法眾多有效，如中藥內服外敷，操作簡單易行，不良反應少，易于被接受，值得臨床大量的研究及推廣。