單中心特發(fā)性膜性腎病復(fù)發(fā)情況及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析*

袁卓杰，洪偉武，洪曉帆，劉 娟，林文秋，梁 星，林嘉榮，徐 鵬，包 崑

（1.汕頭市中心醫(yī)院，廣東 汕頭 515031；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是常見的原發(fā)性腎小球腎炎（primary glomerulonephritis,PG）之一，占9.9%～13.5%[1-2]。IMN病理特征主要為上皮細(xì)胞下腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）循環(huán)免疫復(fù)合物沉積，同時(shí)伴GBM彌漫增厚，免疫熒光可見毛細(xì)血管壁沉積IgG及C3呈顆粒樣物質(zhì)。近年來，IMN治療緩解率有所提高，但是復(fù)發(fā)情況仍較嚴(yán)重。研究[3-9]表明，IMN的復(fù)發(fā)率為20%～40%，部分患者存在多次復(fù)發(fā)，而目前針對IMN復(fù)發(fā)的研究存在復(fù)發(fā)定義不統(tǒng)一、納入因素較少等問題。本研究納入215例經(jīng)治療后緩解的IMN患者，探討IMN復(fù)發(fā)情況及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，以期為今后臨床降低IMN復(fù)發(fā)率提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～75歲；（2）2012年1月1日至2018年1月31日于廣東省中醫(yī)院住院期間經(jīng)腎臟穿刺診斷為IMN，治療后達(dá)到完全緩解或部分緩解者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）隨訪期間，彩超提示雙腎縮小者，或進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）者，或已行腎替代治療者；（2）合并嚴(yán)重的心、腦等系統(tǒng)原發(fā)性疾??；（3）惡性腫瘤者。

1.3 研究對象 本研究已通過廣東省中醫(yī)院倫理委員會（YE2019-125-01）批準(zhǔn)。本臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究的規(guī)范和法規(guī)。所有病例均來源于2012年1月1日至2018年1月31日就診于廣東省中醫(yī)院的門診或住院患者。經(jīng)腎臟活檢穿刺診斷為IMN。

1.4 臨床資料信息采集

1.4.1 活檢診斷時(shí)的臨床資料 性別、年齡、中醫(yī)診斷、首發(fā)表現(xiàn)、中醫(yī)辨證、危險(xiǎn)分組、24 h尿蛋白定量（24 h UPro）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、CKD分期、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）。

1.4.2 經(jīng)治療緩解時(shí)的臨床資料 年齡、緩解類型、24 h尿蛋白定量（24 h UPro）、血肌酐（Scr）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清白蛋白(ALB)、血尿酸（SUA）。

1.4.3 緩解后使用藥物情況 使用ACEI/ARB類藥物、使用益腎中成藥（益腎化濕膠囊、三芪口服液、腎炎康復(fù)片、百令膠囊）、使用中藥足3個(gè)月。

1.4.4 治療全程藥物使用情況 免疫抑制劑類中成藥（昆仙膠囊、雷公藤膠囊、昆明山海棠膠囊）、使用激素（甲潑尼龍、甲強(qiáng)龍等）聯(lián)合免疫抑制劑（環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、他克莫司、麥考酚脂）。

1.4.5 合并癥 糖尿病、高血壓、感染事件（泌尿系感染、肺部感染、皮膚黏膜感染等）。

1.5 臨床指標(biāo)定義（1）腎病綜合征:24 h UPro＞3.5 g且ALB＜30 g/L，水腫，有或無高脂血癥。（2）血肌酐正常指標(biāo)采用本院檢驗(yàn)科提供的參考數(shù)值，男性＜104 μmol/L，女性＜84 μmol/L。（3）緩解定義采用2012年KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解：24 h UPro＜0.3 g/d，間隔至少1周2次達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有血清白蛋白及血肌酐在正常范圍；部分緩解：24 h UPro＜3.5 g/d且較前下降50%以上，同時(shí)血清白蛋白回升或至正常范圍，血肌酐穩(wěn)定。（4）復(fù)發(fā)定義：①達(dá)到完全緩解患者2年內(nèi)出現(xiàn)尿中蛋白排泄>0.3 g/d（uPCR>0.3 g/g），且大于緩解階段蛋白尿最高水平至少2倍，至少2次，相隔時(shí)間至少1周；血清白蛋白出現(xiàn)或不出現(xiàn)降低，血肌酐出現(xiàn)或不出現(xiàn)升高。②達(dá)到部分緩解患者2年內(nèi)出現(xiàn)每日尿中蛋白排泄量比治療過程中出現(xiàn)的尿蛋白排泄量最低值增加至少50%，至少2次，相隔時(shí)間至少1周；血清白蛋白出現(xiàn)或不出現(xiàn)降低，血肌酐出現(xiàn)或不出現(xiàn)升高。（5）eGFR：采用CKD-EPI公式，eGFR=a×（血肌酐值/b）c×（0.993）年齡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R3.6.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，服從正態(tài)分布，多組間比較采用方差分析；符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料兩組比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，以中位數(shù)和四分位間距[M（P25，P75)]表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；單因素分析采用Cox單因素回歸分析，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 緩解患者臨床資料情況 納入研究患者215例，男性占51.60%（111/215），女性占48.40%（104/215）；IMN總復(fù)發(fā)率為31.60%（68/215），女性復(fù)發(fā)率為28.80%（30/104），男性復(fù)發(fā)率為34.20%（38/111）；51～60歲患者最多，占30.70%（66/215）。（見圖1）

圖1 IMN治療后緩解患者年齡分布圖

2.2 復(fù)發(fā)患者臨床資料情況 復(fù)發(fā)患者中，女性占45.50%（30/68），男性占54.50%（38/68）。61～70歲患者的復(fù)發(fā)率最高，為42.00%（21/50）。（見圖2）

圖2 IMN緩解后復(fù)發(fā)患者年齡分布圖

2.3 兩組患者活檢資料比較 復(fù)發(fā)組患者以泡沫尿?yàn)槭装l(fā)表現(xiàn)的占比高于未復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)組患者以浮腫、尿檢異常為首發(fā)表現(xiàn)的占比低于未復(fù)發(fā)組。兩組患者首發(fā)表現(xiàn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者活檢時(shí)性別、年齡、中醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證、危險(xiǎn)分組、CKD分期、24 h UPro、ALB、Scr、TG、TC、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表1～4）

表1 兩組患者活檢時(shí)一般資料比較

2.4 兩組患者緩解時(shí)資料比較 復(fù)發(fā)組患者中緩解類型為完全緩解的占比高于未復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)組患者中緩解類型為部分緩解的占比、24h UPro低于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者緩解時(shí)年齡、診斷到緩解所需時(shí)間、Scr、TG、LDL-C、SUA、ALB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表5～6）

表5 兩組患者緩解時(shí)年齡、危險(xiǎn)分組比較[例(%)]

2.5 兩組隨訪過程中合并癥比較 復(fù)發(fā)組隨訪過程中出現(xiàn)感染事件發(fā)生率明顯高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪過程中兩組患者糖尿病、高血壓并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表7）

表2 兩組患者活檢時(shí)中醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證比較[例(%)]

表4 兩組患者活檢時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表6 兩組患者緩解時(shí)臨床資料比較[M（P25，P75）]

表7 兩組患者隨訪過程中合并癥情況比較[例(%)]

2.6 兩組患者整體治療方案比較 復(fù)發(fā)組緩解后繼續(xù)使用中藥3個(gè)月的患者比率、治療過程中使用環(huán)磷酰胺（靜脈）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的患者比率均低于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)發(fā)組治療過程中使用免疫抑制類中成藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的患者比率高于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者緩解后繼續(xù)使用ACEI/ARB、緩解后繼續(xù)使用中成藥、緩解后停用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、治療過程中使用免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、治療過程中使用環(huán)磷酰胺（口服）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、治療過程中使用環(huán)磷酰胺（口服或靜脈）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表8～9）

表8 兩組患者治療過程中使用藥物情況比較[例（%）]

表9 兩組患者緩解后使用藥物比較情況[例(%)]

2.7 復(fù)發(fā)因素的單因素Cox分析及多因素Cox分析 將可能與復(fù)發(fā)因素相關(guān)的因素，以及組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)據(jù)，納入單因素Cox分析。結(jié)果提示，部分緩解是復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，部分緩解患者中進(jìn)入復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低[HR=0.548，95%CI（0.333，0.902），P=0.018]。治療過程中使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[HR=1.805，95%CI（1.031，3.162），P=0.039]，緩解后繼續(xù)使用中藥3個(gè)月以上是復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，緩解后繼續(xù)使用中藥患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[HR=0.435，95%CI（0.268，0.708），P=0.001]。兩組患者性別、年齡、危險(xiǎn)分組、活檢至緩解時(shí)間、尿蛋白定量、隨訪過程中是否存在感染、緩解后繼續(xù)使用中成藥、治療過程中是否使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

將單因素分析中P＜0.10的因素及納入Cox多因素逐步回歸分析。結(jié)果提示，部分緩解為復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素[HR=0.528，95%CI（0.307，0.905），P=0.020]，治療過程中使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素[HR=0.451，95%CI（0.273，0.744），P=0.002]，緩解后繼續(xù)使用中藥3個(gè)月以上為復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素[HR=0.511，95%CI（0.309，0.844），P=0.009]。（見表10）

表10 緩解患者復(fù)發(fā)因素Cox分析

3 討 論

IMN是引起成年人腎病綜合征的主要病因之一。目前IMN的治療效果較好，緩解率可達(dá)80%，但復(fù)發(fā)率可達(dá)20%～40%，因此，對IMN患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析具有重要臨床意義。

3.1 IMN復(fù)發(fā)的定義 目前對于IMN復(fù)發(fā)定義仍存在爭議，大部分文獻(xiàn)將IMN復(fù)發(fā)定義為：出現(xiàn)緩解后（包括部分緩解和完全緩解），尿蛋白出現(xiàn)隔周至少2次＞3.5 g/d。臨床中我們觀察到部分患者整個(gè)病程中蛋白尿最高水平亦難以達(dá)到3.5g/d，即使緩解后復(fù)發(fā)達(dá)到疾病全程中最高蛋白尿水平，亦無法符合傳統(tǒng)的復(fù)發(fā)定義，如果遵照此定義，容易忽略完全緩解后復(fù)發(fā)、尿蛋白定量卻暫未＞3.5 g/d的患者群體，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率偏低的情況。HUH H等[10]將復(fù)發(fā)分為完全緩解組和部分緩解組，其將復(fù)發(fā)定義為：達(dá)到完全緩解患者2年內(nèi)出現(xiàn)至少2次隔周尿中蛋白排泄＞0.3 g/d，且至少為完全緩解期間最高尿蛋白定量的2倍；達(dá)到部分緩解患者2年內(nèi)出現(xiàn)至少2次隔周每日尿蛋白定量比部分緩解期間尿蛋白定量最低值增加至少50%。故本研究采用完全緩解及部分緩解分別定義的方式，力圖將此類符合臨床復(fù)發(fā)患者納入復(fù)發(fā)研究中。

3.2 中醫(yī)學(xué)對IMN復(fù)發(fā)的認(rèn)識 諸多醫(yī)家認(rèn)為IMN復(fù)發(fā)與IMN緩解后期的病機(jī)相關(guān)。IMN發(fā)病時(shí)多虛、濕、瘀相兼為患，經(jīng)治療后，IMN緩解時(shí)，水腫消退，水濕、瘀血等因素已不明顯，主要為氣虛不固，此時(shí)患者受疲倦外感、飲食服藥不節(jié)、外感及情緒不良等因素影響，容易復(fù)發(fā)，水液運(yùn)化失常，復(fù)生水腫、尿濁。如洪欽國認(rèn)為治療IMN緩解期應(yīng)以健脾固腎為主要治法，健脾益氣能使脾胃恢復(fù)，升清降濁得當(dāng)，水谷精微得以輸布，腎氣充足得以封藏，精微得以固攝[11]。宋立群等[12]亦認(rèn)為，IMN緩解期主要以氣虛為主，陰虛為輔。楊霓芝亦認(rèn)為，在免疫抑制劑減量及小劑量維持階段，中藥治療應(yīng)以益氣為主，養(yǎng)陰為輔[13]。張昱則認(rèn)為，益氣法應(yīng)貫徹腎病綜合征治療緩解期[14]。陳以平認(rèn)為，IMN緩解期主要以腎氣虧虛為主。腎氣虧虛過度，補(bǔ)益不及，容易導(dǎo)致IMN復(fù)發(fā)[15]。黃春林認(rèn)為，IMN非水腫期的主要病機(jī)為脾胃氣虛[16]。

IMN初起發(fā)病時(shí)和緩解后復(fù)發(fā)的病機(jī)存在差異，IMN初起發(fā)病，多以邪實(shí)為主，以水濕、瘀血為重。而IMN復(fù)發(fā)時(shí)，大部分患者以虛為根本原因，尤其以脾腎氣虛、精關(guān)不固為主。在IMN緩解期，維持益氣健脾補(bǔ)腎等治法，可增強(qiáng)患者自身抵抗力，改善患者疲倦感，降低外感風(fēng)險(xiǎn)，從而減少了IMN復(fù)發(fā)的可能。中醫(yī)藥防治IMN復(fù)發(fā)，不應(yīng)只局限于改善局部功能，更應(yīng)該著眼改善整體狀態(tài)，防治結(jié)合，多方面、多角度降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素情況分析 本研究結(jié)果提示，完全緩解為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，部分緩解、治療過程中使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、緩解后繼續(xù)使用中藥3個(gè)月以上為復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05）。

完全緩解作為IMN復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)論稍難理解。本研究考慮其原因如下：臨床診療時(shí)我們觀察到，尿蛋白水平較低患者對疾病病情關(guān)注度低于尿蛋白水平較高患者，特別是在持續(xù)緩解的過程中，患者服藥、就醫(yī)、生活等自我監(jiān)督方面的依從性降低，導(dǎo)致復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對增加。對于部分緩解患者，其病情雖有所緩解，然而終究未能完全緩解，故患者的服藥、就醫(yī)、生活等自律性相對較高，其誘發(fā)病情進(jìn)一步復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對較少。吳一帆等[17]認(rèn)為，提高患者就醫(yī)服藥的主要意愿對腎臟病患者預(yù)后有明顯改善作用。所以，臨床中不僅要關(guān)注部分緩解的患者，對完全緩解患者同樣要加強(qiáng)宣教，做好這部分患者的慢性病管理，從而降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

治療過程中使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為IMN復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素。本研究中，使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的復(fù)發(fā)率為27.35%（29/106）。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)方案治療的患者中，25%～30%患者存在蛋白尿復(fù)發(fā)[3-4,7-9]，孫燕等[18]研究亦表明靜脈使用環(huán)磷酰胺患者的復(fù)發(fā)率明顯低于口服使用環(huán)磷酰胺的患者；有研究[19]表明，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素比其他免疫抑制劑更能提高血清白蛋白水平；郭凱平等[20]則認(rèn)為，環(huán)磷酰胺可能通過提高血清白蛋白水平預(yù)防IMN復(fù)發(fā)。經(jīng)典Ponticelli方案亦推薦環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為IMN免疫抑制治療的首選方案，可見，從臨床療效及預(yù)后情況綜合考慮，IMN免疫抑制治療方案應(yīng)優(yōu)先考慮環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。

緩解后維持3個(gè)月中藥治療同樣為預(yù)防IMN復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素。王小琴認(rèn)為緩解期患者屬于“邪氣已去，正氣仍虛”的狀態(tài)，以“益氣固本”的方法能起到鞏固療效的作用[21]；王鋼認(rèn)為，此期患者仍屬于正氣虧虛階段，以益氣健脾為治法，能起到防止復(fù)發(fā)的作用[22]；宋立群[12]認(rèn)為維持補(bǔ)元益氣法治療緩解期患者，能起到防止復(fù)發(fā)的功效；黃春林認(rèn)為，治療此期患者，應(yīng)益氣固本，提高免疫力，同時(shí)可以選用清肺、利咽、健脾、通便、通淋等方法，改善呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)的微炎癥，減少IMN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16]。本研究結(jié)果亦提示，緩解后繼續(xù)維持使用中藥患者，其復(fù)發(fā)率明顯低于未使用患者，表明緩解后維持中藥治療仍能使IMN患者獲益。

4 總 結(jié)

本研究對單中心IMN緩解患者進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)了本中心復(fù)發(fā)人群的復(fù)發(fā)誘因、復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)年齡、復(fù)發(fā)次數(shù)等特征，明確了IMN預(yù)后情況，總結(jié)了部分緩解、使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、緩解后維持中藥治療足3個(gè)月等保護(hù)因素。然而，本研究存在不足之處：（1）作為單中心研究，樣本的代表性欠廣泛，導(dǎo)致分析結(jié)果可能存在一定的偏倚。（2）緩解后患者使用中藥情況，未能細(xì)化到具體方藥進(jìn)一步分析，對如何合理使用中藥治療緩解后的IMN患者，指導(dǎo)作用稍顯不足。

針對這些不足之處，我們擬對IMN患者采用多中心的前瞻性研究，長期隨訪觀察，將研究規(guī)范化、細(xì)化，充分挖掘發(fā)揮中醫(yī)藥治療IMN的優(yōu)勢，從而為臨床決策提供循證依據(jù)。