補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合降糖藥物對2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀證患者骨密度、鈣磷代謝及血液流變學(xué)指標(biāo)的影響*

趙嘉晶，汪穎玨，李軍輝，高書榮，范佳瑋

（上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院，上海 200060）

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabetic osteoporosis，DOP）是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，是指在糖尿病生理病理變化過程中伴隨骨量減少，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)改變，骨脆性增加及骨強(qiáng)度降低，骨折風(fēng)險增加的代謝性骨病[1]。據(jù)統(tǒng)計，骨質(zhì)疏松癥在糖尿病患者中的發(fā)病率高達(dá)50%～60%，其發(fā)生主要與高血糖、胰島素缺乏、胰島素樣生長因子減少、性激素增加及晚期糖基化終末產(chǎn)物增加等有關(guān)。DOP發(fā)病過程較隱匿，常在患者骨折后才被診斷，對患者身體健康和生活質(zhì)量均造成嚴(yán)重的不良影響[2-3]。目前，西醫(yī)治療DOP以對癥治療為主，即以控制糖尿病原發(fā)病，以及補(bǔ)充維生素D與鈣來改善骨質(zhì)狀況為基本方案，但整體療效欠佳。中醫(yī)藥對糖尿病及其并發(fā)癥的防治有著獨特的優(yōu)勢，研究表明，中醫(yī)藥治療DOP能夠顯著改善骨骼顯微結(jié)構(gòu)的血氧供應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)骨細(xì)胞生長，提高骨密度，對降低骨折風(fēng)險具有重要的作用[4-5]。筆者認(rèn)為DOP病位在骨，發(fā)生與腎虛絡(luò)瘀關(guān)系緊密，故以補(bǔ)腎益精、化瘀通絡(luò)為治則，組方補(bǔ)腎通絡(luò)方治療DOP。本研究觀察了補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合降糖藥物對DOP患者骨密度、鈣磷代謝及血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，并評價該方的臨床療效，旨在為臨床治療DOP提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[6]中有關(guān)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①多飲，多食，多尿，體質(zhì)量減輕，隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③75 g葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。骨質(zhì)疏松癥診斷符合《中國人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以骨密度（BMD）低于峰值密度M-（1～2SD）（均值減去1～2個標(biāo)準(zhǔn)差）為骨量降低，低于M-2SD為骨質(zhì)疏松癥。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，辨證為腎虛血瘀證。腰背疼痛，肢體浮腫或酸軟，神疲無力，活動受限，肌肉枯萎，夜尿多，咽干，舌質(zhì)暗淡，脈弦澀或細(xì)澀。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合DOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證；（3）年齡40～70周歲；（4）近2周未采用治療骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)方法干預(yù)；（5）能按照要求接受治療；（6）簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）確診為1型糖尿病等其他類型的糖尿病患者；（2）合并能影響骨代謝指標(biāo)的疾病，如強(qiáng)直性脊柱炎、腰椎間盤突出癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨腫瘤等；（3）因長期使用糖皮質(zhì)激素、孕激素、雌激素、抗癲癇藥物等引起的骨代謝異常者；（4）由甲狀腺功能亢進(jìn)等代謝性疾病引起的骨質(zhì)疏松者；（5）近1個月內(nèi)合并糖尿病酮癥或酮癥酸中毒患者；（6）骨質(zhì)疏松癥病情非常嚴(yán)重，如合并多處骨折、畸形甚至殘疾者；（7）合并心血管疾病、腦血管疾病、肝衰竭、腎功能衰竭及惡性腫瘤者；（8）妊娠期患者；（9）精神病患者；（10）對本研究使用的藥物或中藥成分有過敏反應(yīng)者。

1.4 研究對象 本研究通過我院倫理委員會的審核。選擇2019年1月至2020年3月我院收治的DOP患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（40例）與對照組（40例）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片）口服，0.5 g/次，2次/d；若血糖控制不佳，予皮下注射胰島素（杭州國光藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mL∶400 U）治療，餐前注射，起始量每次4～6 U，3次/d，根據(jù)血糖監(jiān)測的結(jié)果每3 d調(diào)整1次注射量。另外給予鈣爾奇D片（惠氏制藥有限公司，規(guī)格：600 mg/片）口服，1片/d。連續(xù)用藥3個月。治療期間需適量運動、合理飲食。

1.5.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予自擬方補(bǔ)腎通絡(luò)方治療，方藥組成：熟地黃30 g，山茱萸、枸杞子、骨碎補(bǔ)各20 g，山藥、菟絲子、黃精、牛膝、鬼箭羽、天花粉各15 g。加水400 mL煎煮，武火煮沸后，濾出藥汁，再次煎煮藥渣，將2次濾出的藥汁合并約200 mL，平均分2袋裝，早晚各服用1袋。1個月為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 骨密度 治療前后分別使用雙能X線骨密度儀測定L1～5椎體的骨密度BMD值。

1.6.2 鈣磷代謝指標(biāo) 分別收集患者治療前后尿液，經(jīng)離心等相應(yīng)處理后，使用BECKAN-800全自動生化分析儀測定尿鈣和尿磷水平。

1.6.3 血糖 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血5 mL，離心分離血清，使用全自動血液生化儀檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.6.4 血液流變學(xué) 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)離心等處理后，采用全自動生化儀檢測兩組患者治療前后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)及紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

1.6.5 安全性分析 統(tǒng)計患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]擬定。顯效：血糖恢復(fù)至正常水平，或血糖較治療前下降40%，糖化血紅蛋白降低至正常范圍，或較治療前下降30%，骨密度增加，疼痛等臨床癥狀完全消失；有效：血糖較治療前下降20%，但尚未達(dá)到正常水平，糖化血紅蛋白較治療前下降10%，但尚未達(dá)到正常范圍，骨密度增加，疼痛等臨床癥狀得到明顯緩解；無效：血糖、糖化血紅蛋白無明顯改善，骨密度無增加，疼痛等臨床癥狀未得到任何緩解?？傆行?顯效+有效。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包，計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，計量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者性別、病程、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、心率、血壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為90.00%（36/40），對照組總有效率為72.50%（29/40），治療組顯著高于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后骨密度比較 兩組患者治療后骨密度均升高（P＜0.05），且治療組患者治療后骨密度高于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后骨密度比較，g/cm2）

表3 兩組患者治療前后骨密度比較，g/cm2）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P治療組 40-2.82±0.41-2.05±0.31 5.783 0.000對照組40-2.75±0.45-2.50±0.37 5.127 0.007 t 0.312 4.268 P 0.597 0.031

2.4 兩組患者治療前后鈣磷代謝指標(biāo)比較 兩組患者治療后尿鈣和尿磷均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后尿鈣和尿磷均低于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后鈣磷代謝指標(biāo)比較（s，mmol/L）

表4 兩組患者治療前后鈣磷代謝指標(biāo)比較（s，mmol/L）

尿鈣 尿磷治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組40 5.72±0.71 4.07±0.53 6.136 0.000 24.06±3.65 17.19±2.12 7.146 0.000對照組40 5.64±0.65 5.06±0.61 5.778 0.002 23.89±3.54 20.27±2.27 6.652 0.000 t 0.312 5.687 0.495 6.193 P 0.597 0.005 0.182 0.001組別 例數(shù)

2.5 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較 兩組患者治療后FBG、2 hPG及HbA1c水平均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后FBG、2 hPG及HbA1c水平均低于對照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

表5 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

mol/L） 2 hPG（mmol/L） FBG（mHbA1c（%）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組40 8.65±0.97 7.19±0.80 6.123 0.000 10.96±2.14 8.53±1.16 6.473 0.000 7.81±0.91 6.38±0.76 5.785 0.003對照組40 8.54±1.12 7.83±0.85 5.831 0.001 10.87±2.06 9.10±1.32 6.011 0.000 7.69±0.86 7.06±0.82 5.237 0.015 t 0.579 5.176 0.361 5.951 0.519 5.375 P 0.133 0.011 0.419 0.000 0.237 0.011組別 例數(shù)

2.6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均低于對照組（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

表6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

全血高切黏度（mPa·s） 全血低切黏度（mPa·s） 紅細(xì)胞剛性指數(shù) 紅細(xì)胞聚集指數(shù)治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組40 4.25±0.54 3.16±0.40 5.638 0.001 8.76±0.95 7.13±0.80 5.921 0.000 3.86±0.50 3.18±0.40 5.012 0.010 4.37±0.55 3.26±0.44 5.711 0.002對照組40 4.18±0.51 3.56±0.46 5.023 0.016 8.85±0.91 7.93±0.85 5.528 0.005 3.94±0.54 3.55±0.45 4.463 0.034 4.31±0.59 4.02±0.51 5.390 0.007 t 0.513 4.125 0.378 5.136 0.389 4.381 0.289 5.094 P 0.146 0.043 0.416 0.013 0.401 0.046 0.516 0.016組別 例數(shù)

2.7 治療安全性 兩組患者治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能指標(biāo)均未出現(xiàn)異常變化，且治療期間兩組患者均未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

骨質(zhì)疏松癥是指由多種原因?qū)е鹿敲芏群凸琴|(zhì)量降低，引起骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性升高及骨折風(fēng)險增加的全身性疾病。2型糖尿病為常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要原因之一，患者除具備糖尿病癥狀，還表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)痛，并在負(fù)重增加、長時間站立行走等誘因作用下疼痛進(jìn)一步加重[9-10]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，長期的高血糖狀態(tài)會引起滲透性利尿，一方面會抑制鈣磷吸收，另一方面又會加速鈣磷排出，導(dǎo)致骨密度降低[11-12]。同時，糖尿病患者大多伴有胰島素相對或絕對缺乏，這會在一定程度上影響骨吸收與骨形成之間的代謝平衡，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松癥。臨床研究表明，DOP引起的骨折風(fēng)險約為正常人的2倍甚至更高，致殘率和致死率均較高，因而日益引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。目前西醫(yī)針對DOP的治療主要是在控制血糖的基礎(chǔ)上，給予鈣劑、雌激素、維生素D、甲狀旁腺激素等藥物進(jìn)行治療，但對患者預(yù)后的改善并不明顯。

根據(jù)DOP的臨床癥狀，本病屬中醫(yī)學(xué)中“消渴合并骨痿”的范疇。腎氣虧虛，腎精不足為本病發(fā)生過程中的主要因素。腎主骨，藏精，生髓，腎精盛衰直接決定骨髓的強(qiáng)壯或脆弱。糖尿病患者因稟賦不足，加上病程日久，進(jìn)一步耗損腎精，導(dǎo)致腎氣虧虛，腎精缺乏，精不生髓，骨失所養(yǎng)，故易引起骨骼無力，骨質(zhì)脆弱。另外，糖尿病患者大多伴隨肝腎精血虧損，筋脈失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)、肢體屈伸不利。隨著病程遷延，脾失健運，氣血運行失暢，久而導(dǎo)致血液瘀滯，阻滯經(jīng)絡(luò)，四肢百骸失于濡養(yǎng)，終致肌肉萎縮，骨枯萎縮，發(fā)為骨痿、骨痹。因此，本病以腎精虧虛為發(fā)病之本，以瘀血阻絡(luò)為發(fā)病之標(biāo)，治宜補(bǔ)腎益精，化瘀通絡(luò)，標(biāo)本兼顧。補(bǔ)腎通絡(luò)方中熟地黃、菟絲子、山茱萸、枸杞子共為君藥。熟地黃入肝、腎經(jīng)，有滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)精益髓之功；菟絲子益腎填精，養(yǎng)肝明目；山茱萸補(bǔ)肝益腎，固脫澀精；枸杞子補(bǔ)腎固髓，強(qiáng)健筋骨。四藥合用，發(fā)揮補(bǔ)腎壯骨的作用，正對本病病機(jī)之本。山藥、黃精、天花粉共為臣藥。山藥補(bǔ)腎固精，健脾補(bǔ)虛；黃精養(yǎng)陰補(bǔ)氣，健脾益腎；天花粉清熱生津，瀉火止渴。三藥合用，發(fā)揮養(yǎng)陰益氣、生津清熱之功。骨碎補(bǔ)、鬼箭羽共為佐藥。骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨，活血續(xù)傷，鬼箭羽破血通經(jīng)，祛瘀止痛。兩藥合用，協(xié)助全方發(fā)揮活血散瘀、強(qiáng)筋健骨之功。牛膝補(bǔ)腎壯骨，活血化瘀，引諸藥下行，為使藥。全方共奏補(bǔ)腎益精、化瘀通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃能夠通過多靶點、多組分的協(xié)同作用對骨質(zhì)疏松癥發(fā)揮治療作用，并能通過多種信號通路下的靶基因雙向調(diào)控骨代謝，促進(jìn)成骨，對骨代謝產(chǎn)生綜合調(diào)節(jié)作用[13]；山茱萸具有降血糖、胰島素增敏、促進(jìn)血液循環(huán)、調(diào)節(jié)骨代謝、提高骨密度及防治骨質(zhì)疏松的作用[14]；枸杞子具有降低血脂、防治動脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗、降血糖及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[15]；山藥具有降血糖、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素功能、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化應(yīng)激及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[16]；黃精具有降血糖、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)腎臟、增強(qiáng)免疫力及抗骨質(zhì)疏松的作用[17]；天花粉具有抗凝血和降血糖的作用[18]；骨碎補(bǔ)對骨質(zhì)疏松癥具有顯著的防治作用，其治療靶點涉及骨代謝、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌等信號途徑[19]；牛膝具有抗骨質(zhì)疏松、降血糖及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[20]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后尿鈣、尿磷及血糖指標(biāo)均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后上述指標(biāo)均低于對照組（P＜0.05）。提示兩種治療方案均能顯著抑制尿鈣和尿磷排出，改善骨代謝，調(diào)節(jié)血糖水平，但治療組的治療效果更為明顯，推測與補(bǔ)腎通絡(luò)方中熟地黃、菟絲子、山茱萸、枸杞子等多種中藥成分具有補(bǔ)腎精、降血糖的作用，能夠有效減少高滲性利尿引起的尿鈣過多排泄，并能促進(jìn)腎小管吸收鈣磷，進(jìn)一步糾正負(fù)鈣平衡有關(guān)。兩組患者治療后骨密度升高（P＜0.05），且治療組患者治療后骨密度高于對照組（P＜0.05）。提示兩種治療方案均能促進(jìn)DOP患者骨密度增加，但治療組改善效果更為明顯，推測與補(bǔ)腎通絡(luò)方中黃精、牛膝、骨碎補(bǔ)等補(bǔ)腎中藥能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，增加類骨質(zhì)，抑制破骨細(xì)胞形成，從而發(fā)揮對抗骨質(zhì)疏松的機(jī)制有關(guān)。

血液流變學(xué)和微循環(huán)理論在血瘀證的研究中占據(jù)非常重要的地位，血瘀證是血液循環(huán)系統(tǒng)功能和形態(tài)異常的綜合表現(xiàn)，改善血液流變學(xué)和微循環(huán)障礙構(gòu)成了活血化瘀治療方法的重要內(nèi)容。本研究中，兩組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均低于對照組（P＜0.05）。提示兩種治療方案均能夠改善DOP患者體內(nèi)的血液微循環(huán)障礙，且治療組的改善效果更為明顯，分析與補(bǔ)腎通絡(luò)方中牛膝、骨碎補(bǔ)、鬼箭羽等中藥具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效有關(guān)，能夠進(jìn)一步促進(jìn)血液流動，降低血液黏稠度，改善血液流變學(xué)。此外，治療組總有效率高于對照組，兩組患者治療期間均未見明顯的不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實了補(bǔ)腎通絡(luò)方治療DOP的有效性和安全性。

綜上所述，補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合降糖藥物治療DOP（腎虛血瘀證），能夠減少尿鈣排出，增加骨密度，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，療效明顯，安全性高。