新冠病毒變異株
——新型mRNA疫苗能否經(jīng)受挑戰(zhàn)？

Jennifer Welsh

Senior Technology Writer

2021年2月24日，在宣布新型疫苗研制項(xiàng)目的一個(gè)月后，生物技術(shù)公司Moderna（美國(guó)馬薩諸塞州劍橋）向美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)送了其為應(yīng)對(duì)首次在南非出現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）的B.1.351變異株而研制的最新的新冠病毒肺炎疫苗的加強(qiáng)針樣本[1]。人們希望已獲授權(quán)疫苗的快速更新能夠阻止SARS-CoV-2新毒株的迅速傳播。此類新毒株存在令人不安的免疫逃避現(xiàn)象[2]。

這些疫苗及加強(qiáng)針凸顯了新型的、基于信使核糖核酸（mRNA）的疫苗開發(fā)平臺(tái)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Moderna以及合作伙伴輝瑞公司（美國(guó)）和拜恩泰科公司（德國(guó)）利用這項(xiàng)新技術(shù)在數(shù)月之內(nèi)史無前例地制作且交付了新冠病毒疫苗——這與為期幾年的典型時(shí)間表形成了鮮明對(duì)比[3]?，F(xiàn)在，因?yàn)檫@種技術(shù)有助于解決迅速變異的病毒所帶來的挑戰(zhàn)，所以其應(yīng)對(duì)速度以及靈活性具有雙重價(jià)值。

目前，世界范圍內(nèi)傳播的幾個(gè)變異株似乎更容易在人類之間進(jìn)行傳播，并且可能更致命[4]。此外，某些病毒突變可能使那些已康復(fù)的人士重新感染病毒，而自然感染的康復(fù)者身上所產(chǎn)生的抗體顯示出對(duì)幾種新變異株具有較弱的抵御作用[5]。

美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授兼?zhèn)魅静W(xué)專家Hana Akselrod表示：“我最大的擔(dān)憂在于病毒會(huì)繼續(xù)以逃避免疫的方式發(fā)生變異。一些新變異株簡(jiǎn)直就是一場(chǎng)噩夢(mèng)，因?yàn)橹辽僭谠嚬苎芯恐?，它們似乎逃避了之前因感染或疫苗接種而產(chǎn)生的抗體?！?/p>

與所有病毒一樣，冠狀病毒由包裹在蛋白質(zhì)和脂肪外殼中的基因組構(gòu)成[6]。SARS-CoV-2外表面的刺突蛋白與人體細(xì)胞結(jié)合，在插入RNA基因組后，病毒劫持細(xì)胞機(jī)器進(jìn)行自我復(fù)制。當(dāng)從被劫持的細(xì)胞中釋放時(shí)（圖1），新復(fù)制的病毒會(huì)感染其他細(xì)胞，并最終感染其他宿主。

圖1. 掃描電子顯微鏡圖像中嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）顯示為圓形金色物體。病毒在復(fù)制過程中，從宿主細(xì)胞表面冒出。圖片來源：US National Institute of Allergy and Infectious Disease (CC BY 2.0)。

在理想情況下，身體可通過自身抗體以及特殊的免疫細(xì)胞而成功進(jìn)行免疫反應(yīng)，阻止病毒感染更多細(xì)胞，進(jìn)而避免疾病發(fā)生。在存活宿主中，免疫系統(tǒng)還可以記住病毒并防止再次感染。由于疫苗可引發(fā)（但不會(huì)引起疾?。┲辽僖徊糠置庖叻磻?yīng)[7]，在公共衛(wèi)生工作中，它們是抗擊疫情的關(guān)鍵工具。截至2021年2月，世界衛(wèi)生組織在批準(zhǔn)過程的各個(gè)階段列出了15種新冠病毒疫苗（其中包括授權(quán)批準(zhǔn)在美國(guó)緊急使用的兩種mRNA疫苗） [8]。

然而，疫苗均有一個(gè)明顯缺點(diǎn)。它們的病毒靶點(diǎn)實(shí)際上是移動(dòng)靶點(diǎn)，缺失標(biāo)記會(huì)產(chǎn)生不足的免疫反應(yīng)。病毒并不善于復(fù)制其基因組，因此會(huì)犯很多錯(cuò)誤。感染、病毒和復(fù)制越多，變異株就越可能進(jìn)化成逃避預(yù)存免疫性（無論是感染還是疫苗接種后產(chǎn)生）的毒株。這意味著很多被稱為變異株、突變株、毒株的進(jìn)化病毒可能會(huì)發(fā)生變化，進(jìn)而使它們更容易傳播，更難中和，以及更危險(xiǎn)[9]。

Akselrod表示：“通常，病毒基因組中出現(xiàn)的大多數(shù)突變要么是中性的，要么對(duì)該病毒具有負(fù)面影響。但每隔一段時(shí)間，病毒就會(huì)遇到真正有利于它突變的情況?！?/p>

與傳統(tǒng)全病毒疫苗不同，mRNA疫苗可快速且相對(duì)容易地調(diào)整以瞄準(zhǔn)新變異株。mRNA平臺(tái)利用mRNA轉(zhuǎn)譯，這是細(xì)胞用以將基因轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的自然過程的一部分。疫苗接種可提供包裹在脂質(zhì)膜中的病毒刺突蛋白（圖2）的mRNA復(fù)制[10]。在吸收這些脂質(zhì)膠囊時(shí)，接種疫苗的人的細(xì)胞使用了其中的mRNA，該mRNA會(huì)在幾天后降解，從而產(chǎn)生病毒刺突蛋白復(fù)制[11,12]。當(dāng)機(jī)體對(duì)這些刺突蛋白出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)它們的抗體，然后將刺突蛋白標(biāo)記為“侵入物”，并且讓免疫細(xì)胞也參與戰(zhàn)斗。在接觸到真正的病毒后，當(dāng)機(jī)體看到這些刺突蛋白時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊該病毒，從而預(yù)防疾病或降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。除新冠病毒疫苗外，這項(xiàng)技術(shù)也為諸如流感疫苗和獲得性免疫缺陷綜合征之類的其他傳染病疫苗的研制帶來希望[13,14]，以及為基因型疾?。ㄈ珑牋罴?xì)胞性貧血）的抗癌療法和修復(fù)療法帶來希望 [14,15]。

大量臨床試驗(yàn)顯示：美國(guó)授權(quán)批準(zhǔn)的兩種mRNA新冠病毒疫苗達(dá)到前所未有的有效性水平，第二劑接種后兩種疫苗的有效性均約為95% [16]。例如，這比每年提供的標(biāo)準(zhǔn)流感疫苗約30%～50%的有效性要高得多[17]。專家認(rèn)為，有效性提高的部分原因可歸因于此類基因型疫苗與免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的強(qiáng)大結(jié)合能力，使其產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的免疫力[18,19]。

另一個(gè)基因型疫苗平臺(tái)，用以制作美國(guó)最近（2021年2月28日）授權(quán)批準(zhǔn)的強(qiáng)森疫苗[20]，該平臺(tái)使用良性病毒（腺病毒）作為載體，以提供刺突蛋白編碼，然后由受感染細(xì)胞產(chǎn)生這種刺突蛋白。但是，有些人可能已對(duì)腺病毒具有預(yù)存免疫性，因此可能會(huì)降低這種方法的有效性。此外，當(dāng)再次接種相同的腺病毒疫苗時(shí)，人體的免疫系統(tǒng)可能會(huì)在腺病毒產(chǎn)生刺突蛋白之前清除腺病毒，這對(duì)使用該平臺(tái)開發(fā)針對(duì)新型病毒變異株的加強(qiáng)針而言可能是個(gè)問題[21]。

美國(guó)賓夕法尼亞州費(fèi)城兒童醫(yī)院疫苗教育中心主治醫(yī)師兼主任、疫苗專家Paul A. Offit表示：“在接種第二劑疫苗時(shí)，針對(duì)病毒載體的抗體可能會(huì)限制其進(jìn)入細(xì)胞并傳遞對(duì)刺突蛋白進(jìn)行編碼的基因的能力，這始終是一個(gè)問題?！?/p>

對(duì)Moderna以及輝瑞和拜恩泰科疫苗進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果表明：它們對(duì)某些變異株的功效可能較低，但仍可提供足夠保護(hù)。這兩種疫苗所產(chǎn)生的抗體都能很好地對(duì)抗B.1.1.7毒株（英國(guó)首次報(bào)道的毒株），但針對(duì)B.1.351變異株的效果較差[5,22,23]。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的醫(yī)學(xué)博士、SARS-CoV-2免疫應(yīng)答研究小組成員Anna Heffron表示：“mRNA疫苗的防護(hù)水平很高，即使它們對(duì)變異株的防護(hù)性稍差，但仍具有很高的防護(hù)水平?！贝送?，這些實(shí)驗(yàn)并未考慮基于細(xì)胞的免疫，而該免疫可提供針對(duì)變異株的關(guān)鍵保護(hù)作用，而且該作用超過了中和抗體自身產(chǎn)生的作用[24]。確定新變異株的實(shí)際威脅程度可能需要進(jìn)行臨床研究，如奧地利正進(jìn)行的一項(xiàng)研究[25]，以及英國(guó)目前正在進(jìn)行的受控暴露試驗(yàn)的未來潛在變化[26]。

圖2. 導(dǎo)致新冠病毒肺炎的SARS-CoV-2的透射電子顯微鏡圖像。外部可見的突起物為刺突蛋白，病毒利用刺突蛋白附著并進(jìn)入宿主細(xì)胞，這些刺突蛋白在未患病宿主細(xì)胞中通過接種mRNA疫苗產(chǎn)生，旨在建立針對(duì)病毒的免疫力。圖片來源：US National Institute of Allergy and Infectious Disease (CC BY 2.0)。

公共衛(wèi)生專家擔(dān)心的問題是之前康復(fù)的患者或接種過疫苗的人是否會(huì)死于進(jìn)化變異株引起的疾病。此類所謂的突破性感染事件表明變異株已逃避已建立的免疫力。Offit表示，若發(fā)生這種情況，則很可能需要升級(jí)款疫苗。

識(shí)別與跟蹤此類新出現(xiàn)的變異株需對(duì)病毒樣本進(jìn)行常規(guī)遺傳分析，而美國(guó)在這方面，如同通常開展的新冠病毒檢測(cè)一樣[27]，已落后于其他國(guó)家。不過在拜登政府新舉措的支持下，日益增長(zhǎng)的病毒基因組測(cè)序需求已開始得到解決[28]。

在最簡(jiǎn)單的迭代中，mRNA加強(qiáng)針疫苗會(huì)提供針對(duì)突變刺突蛋白的mRNA編碼[1]。Akselrod表示：“mRNA疫苗之所以如此驚人，是因?yàn)樗浅：?jiǎn)單——它僅僅是刺突蛋白的編碼。理論上，更改該編碼以反映循環(huán)刺突蛋白應(yīng)該可以產(chǎn)生針對(duì)該變異株的免疫力?！?/p>

除針對(duì)這種單變異株的加強(qiáng)針之外，Moderna還制作了一種多價(jià)mRNA疫苗，該疫苗結(jié)合了B.1.351變異株和原始疫苗刺突蛋白的編碼[1]。該公司計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)，以測(cè)試這種針劑既可作為已接種疫苗的加強(qiáng)針，又可作為疫苗首劑的雙重用途疫苗針劑。Heffron表示：“在疫苗中納入多種SARS-CoV-2毒株，病毒在理論上可能無法通過變異逃脫。但我們尚無法對(duì)此進(jìn)行測(cè)試?！?/p>

Moderna、強(qiáng)森以及輝瑞和拜恩泰科均計(jì)劃將其原始疫苗作為加強(qiáng)針進(jìn)行第三劑注射，并開展相關(guān)測(cè)試，以增強(qiáng)針對(duì)變異株的免疫力[29]；輝瑞和拜恩泰科還在制定專門針對(duì)B.1.351毒株和（或）其他變異株的升級(jí)款疫苗的臨床試驗(yàn)計(jì)劃[30]。

美國(guó)國(guó)家過敏癥和傳染病研究所（US National Institutes of Allergy and Infectious Diseases）結(jié)合Moderna于2021年2月提供的加強(qiáng)針配方，進(jìn)行了第一期試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將在短短幾個(gè)月內(nèi)就可獲得[1]。該試驗(yàn)將研究免疫系統(tǒng)對(duì)注射疫苗的反應(yīng)，而不是長(zhǎng)期的研究疫苗對(duì)病毒的防護(hù)作用[31]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局以及全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)訪問聯(lián)盟（Global Access Consortium of Regulatory Authorities）已提供了一些指南，該指南放棄了大規(guī)模且漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，并依靠免疫學(xué)研究來證明加強(qiáng)針配方的有效性，這類似于季節(jié)性流感疫苗確立的監(jiān)管原則[32,33]。面對(duì)有關(guān)病毒與疫情的許多懸而未決的問題，大家都在迅速采取行動(dòng)，試圖去預(yù)測(cè)需要什么。Akselrod表示：“我們都在等著病毒采取下一步行動(dòng)?！?/p>