低分子肝素聯(lián)合AC治療IIP患者的療效分析及其對KL-6、PPARγ水平及肺纖維化相關(guān)因子表達(dá)的影響

田靈敏

(柘城中醫(yī)院，河南 商丘 476200)

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)是以肺泡壁為主，包括肺泡周圍組織及其相鄰結(jié)構(gòu)病變的一種疾病，病因復(fù)雜，由于多數(shù)病變不僅僅局限于肺泡間質(zhì)，還可累積肺泡上皮細(xì)胞、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)支氣管，經(jīng)常伴有肺實(shí)質(zhì)受累，如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等改變，故也稱彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病[1]。目前臨床上治療的藥物不多，常使用糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行治療，但這些藥物易產(chǎn)生消化道出血等不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，AC)具有明顯的抗炎作用，但其單一使用效果并不理想，研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素與AC聯(lián)合使用治療IIP效果明顯[3]。本文主要探討低分子肝素聯(lián)合AC治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)患者的療效及其對KL-6、PPARγ水平及肺纖維化相關(guān)因子表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1對象 選取我科2018年7月至2020年9月期間89例IIP患者作為研究對象，采用放射影像等檢查確診為IIP患者，按照隨機(jī)抽樣法分成兩組。對照組44例，其中男性30例(68.18 %)，女性14例(31.82 %)；年齡35～75歲，平均年齡52.32歲；病程3個月～3年，平均病程1.45年；體重47～82 kg，平均體重75.45 kg。觀察組45例，其中男性30例(66.67 %)，女性15例(33.33 %)；年齡35～77歲，平均年齡52.36歲；病程5個月～3年，平均病程1.46年；體重47～85 kg，平均體重75.49 kg。兩組IIP患者在年齡、體重等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合IIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)患者及家屬同意并簽訂相關(guān)協(xié)議；(3)對本研究所使用藥物無過敏現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并患有嚴(yán)重心臟病等其他影響研究的疾病者；(2)對研究所用藥物過敏者或不耐受者；(3)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重不良反應(yīng)或依從性差者。

1.2治療方法 對照組給予甲潑尼松片(Pfizer Italia Srl,注冊證號H20110064,規(guī)格4 mg/片)口服，8 mg/次,1次/d，晨起頓服，連續(xù)給藥12周。觀察組給予低分子肝素(深圳賽保爾生物科技有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20091203,0.5 mL:5000 IU)皮下注射，0.5 mL/次,1次/d；乙酰半胱氨酸片(海南贊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080326，0.6 g/片)，0.6 g/次，3次/d，飯后服用，連續(xù)治療12周。觀察兩組患者的臨床療效，肺功能，血清學(xué)指標(biāo)，肺纖維化相關(guān)指標(biāo)，不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo) (1)臨床療效:依據(jù)患者的臨床癥狀進(jìn)行評價(jià)[5]，分為治愈(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀均消失)、顯效(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀有明顯改善)、有效(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀有一定改善)、無效(患者呼吸道癥狀與其他伴隨癥狀物明顯變化)?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。(2)肺功能：治療前后采用肺功能儀檢測所有患者肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(VC %)、肺總量占預(yù)計(jì)值百分比(TLC %)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC %)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO/VA %)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(EFV1 %)水平。(3)血清學(xué)指標(biāo)：治療前后抽取所有患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)過離心分離出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測定血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、涎液化糖鏈抗原-6(Krebs von den Lungen-6,KL-6)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)水平。(4)肺纖維化相關(guān)指標(biāo)：抽取所有患者治療前后靜脈血5 mL，經(jīng)過離心分離出血清，應(yīng)用全自動生化檢測儀器(普朗生物科技有限公司)檢測血清結(jié)締組織生長因子(Connective tissue growth factor,CTGF)和纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)水平。(5)不良反應(yīng):記錄治療過程中出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療后臨床療效對比 觀察組治療后總有效率97.78 %(44/45)，高于對照組的79.55 %(35/44)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.6996，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效對比[n(%)]

2.2兩組患者治療前后肺功能對比 兩組患者治療后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均有改善，但觀察組患者改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能對比

2.3兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)對比 兩組患者治療后TGF-β1、KL-6均降低，PPARγ均升高，但觀察組患者變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)對比

2.4兩組患者治療前后肺組織纖維化指標(biāo)對比 兩組治療后CTGF、FN水平均降低，但觀察組降低程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后肺組織纖維化指標(biāo)對比

2.5不良反應(yīng) 治療過程中對照組出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象2例,腸胃不適現(xiàn)象4例，嘔吐現(xiàn)象2例；觀察組出現(xiàn)腸胃不適現(xiàn)象1例。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率2.22 %(1/45)，低于對照組的18.18 %(8/44)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.7689，P<0.05)。

3 討論

IIP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)，病變主要是以肺泡壁為主，包括肺泡周圍組織及其相鄰結(jié)構(gòu)病變的一種疾病，由于多數(shù)病變不僅僅局限于肺泡間質(zhì)，還可累積肺泡上皮細(xì)胞，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)支氣管，經(jīng)常伴有肺實(shí)質(zhì)受累，如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等改變，故也稱彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病[6]。該病臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、乏力等，若不及時(shí)進(jìn)行治療可能會導(dǎo)致患者呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)會威脅到患者的生命安全[7]。目前臨床上治療的藥物不多，常使用糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行治療，但這些藥物易產(chǎn)生消化道出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，且長時(shí)間服用，也易產(chǎn)生耐藥性[8]。AC能夠抗氧化，但其單一使用效果并不理想，研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素能夠抗凝血及肺纖維化，與AC聯(lián)合使用治療IIP效果明顯，能有效改善患者的肺功能，抑制肺纖維化相關(guān)因子的表達(dá)[9]。

本文研究結(jié)果顯示觀察組治療后總有效率高于對照組，總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，說明觀察組的治療方案能有效提高患者的臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。對照組應(yīng)用的常規(guī)藥物甲潑尼松主要具有抗炎的治療機(jī)制。AC是呼吸道常用的藥物，能夠抗氧化，有效清除體內(nèi)的氧自由基，還能有效提高肺部組織中谷胱甘肽含量，保護(hù)含巰基的蛋白，進(jìn)而減少肺部組織的氧化損傷。兩者雖有一定的治療作用，但甲潑尼松的不良反應(yīng)比較大，長時(shí)間服用易引發(fā)高血糖及胃腸道反應(yīng)等一系列不良反應(yīng)的發(fā)生及耐藥性，一旦停藥病情就會復(fù)發(fā)，臨床療效并不理想。而低分子肝素是臨床中較為常用的抗凝劑，通過對凝血酶的抑制而發(fā)揮較好的抗凝血作用，能夠預(yù)防血栓形成，其對細(xì)胞的增殖還具有一定的抑制作用，能夠?qū)估w維化，還有一定的抗炎作用，且其不良反應(yīng)輕微，半衰期長，能減少常規(guī)西藥的使用周期，進(jìn)而有效提高臨床療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。

IIP的發(fā)病與各種因素引起的肺損傷緊密相關(guān)。肺臟是人體的開放性器官，通過氣道與外界相通，易受外界各種細(xì)菌、病毒的入侵，使肺部遭受細(xì)菌等的感染，進(jìn)而導(dǎo)致肺部受損，引起患者肺功能異常，故研究肺功能指標(biāo)具有重要意義[11]。本文研究結(jié)果顯示兩組治療后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均有改善，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，說明觀察組的治療方案對肺功能的改善效果更好。AC能抗氧化，有效清除體內(nèi)的氧自由基，減輕細(xì)菌進(jìn)入體內(nèi)造成的氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)能有效提高肺組織中谷胱甘肽含量，進(jìn)而保護(hù)使受損的肺部組織得以修復(fù)，促使肺功能恢復(fù)異常。低分子肝素是臨床中較為常用的抗凝劑，通過對凝血酶的抑制而發(fā)揮較好的抗凝血作用，能夠預(yù)防血栓形成，其對細(xì)胞的增殖還具有一定的抑制作用，能夠?qū)估w維化，還有一定的抗炎作用，進(jìn)而改善患者的肺功能。兩種藥物結(jié)合使用，能顯著改善患者的肺功能。

TGF-β1主要參與細(xì)胞生長分化過程,能夠誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞增殖，破壞肺部組織,促進(jìn)纖維性膠原蛋白的表達(dá),具有強(qiáng)致纖維化的作用；KL-6是一種大分子糖蛋白，能夠促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖，其含量過高，說明肺部損傷越嚴(yán)重；PPARγ屬核激素受體家族的亞型,能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，控制許多細(xì)胞的代謝過程，其高表達(dá)說明體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)被激活[12]。本文研究結(jié)果顯示兩組治療后TGF-β1、KL-6均降低，PPARγ均升高，但觀察組變化程度高于對照組，說明觀察組的治療效果更好。低分子肝素是臨床中常用的一種抗凝劑，主要通過抑制凝血酶的釋放發(fā)揮抗血凝、抗血栓的作用，用于治療IIP能夠抑制炎性趨化因子的產(chǎn)生，抑制炎性細(xì)胞的活性，降低炎性因子造成的氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而使血清中KL-6降低，且其能夠直接作用于肺部，改善患者的肺纖維化，進(jìn)而使血清中TGF-β1水平得以下降。而AC具有直接的抗氧化作用，有效清除體內(nèi)的氧自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷；其分子所含的琉基能使痰液中的糖蛋白多肽鏈的二硫鍵斷裂，進(jìn)而使血清中KL-6降低，與低分子肝素聯(lián)合治療能發(fā)揮疊加作用，改善患者的TGF-β1、KL-6、PPARγ水平。血清結(jié)締組織生長因子(CTGF)主要參與細(xì)胞生長分化過程，其含量過高能夠促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖分化，使膠原細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多，與肺纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；纖維連接蛋白(FN)屬于一種大分子糖蛋白，主要分布在細(xì)胞外基質(zhì)中，能夠?qū)⒓?xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相連，其含量過高說明患者的肺纖維化程度嚴(yán)重[13]。本文研究結(jié)果顯示兩組患者治療后CTGF、FN水平均降低，但觀察組降低程度高于對照組，說明觀察組的治療方案更好。AC是一種抗氧化劑，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽前體，提高谷胱甘肽水平，遷出羥自由基與過氧化氫，通過提高機(jī)體的抗氧化能力，防止患者因氧自由基所致的肺泡上皮損傷，抑制與逆轉(zhuǎn)間質(zhì)纖維化程度，保護(hù)胃纖維化組織，進(jìn)而抑制血清中CTGF、FN的表達(dá)。低分子肝素主要是抑制促炎因子的表達(dá)進(jìn)而抑制促纖維化因子的表達(dá)，減少成纖維細(xì)胞的增殖分化，抑制膠原細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，進(jìn)而降低血清中CTGF、FN水平，對改善肺間質(zhì)纖維化具有一定的效果。兩種藥物聯(lián)合使用，能發(fā)揮增敏作用，顯著改善患者肺纖維化相關(guān)指標(biāo)，下調(diào)在血清中的水平[14]。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合AC治療IIP患者的療效確切，能有效改善患者的肺功能，抑制肺纖維化相關(guān)因子的表達(dá)，安全可靠，值得臨床推廣使用。本文研究的不足之處在于樣本量較少，仍需大量臨床試驗(yàn)。