冷凍聯(lián)合重組人干擾素α-2b凝膠治療青年女性慢性宮頸炎的療效

陳 輝

(河南工業(yè)大學(xué)醫(yī)院，河南 鄭州 450001)

慢性宮頸炎(chronic cervicitis，CCV)是一種具有高發(fā)病率特點(diǎn)的婦科疾病，常由宮頸的急性炎癥遷延發(fā)展而來(lái)。CCV若得不到及時(shí)有效治療，炎癥可蔓延波及臨近臟器，病情嚴(yán)重者可引起不孕甚至誘發(fā)癌變[1]。據(jù)我國(guó)臨床研究統(tǒng)計(jì)，青年群體較年長(zhǎng)群體中CCV發(fā)病率更高[2]。冷凍療法是運(yùn)用物理干預(yù)手段人為降低病變局部溫度，使病變組織變性、壞死并脫落的一種治療手段，用于CCV治療療效確切，安全性較高，且有助于維持子宮頸微生態(tài)的平衡[3]。然而，冷凍治療受操作技術(shù)的影響較大，容易造成病變部位處理不徹底[4]。重組人干擾素α-2b凝膠具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[5]，常作為CCV的臨床常用治療藥物。本研究旨在探討冷凍與重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合在治療青年女性CCV中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2017年1月至2019年1月來(lái)本院就診的108例年齡≤35歲的青年慢性宮頸炎患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組54例。兩組一般資料均衡，各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤35歲；(2)符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中慢性宮頸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)現(xiàn)代臨床輔助檢查確診；(3)病程>1年；(4)宮頸糜爛程度為中度以上；(5)自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。本研究符合倫理要求(批號(hào)：2017032610)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有重大基礎(chǔ)疾病及惡性腫瘤患者；(2)對(duì)本研究涉及藥物或方法不耐受者；(3)近3月內(nèi)有激素類(lèi)藥物、免疫抑制劑及其他抗病毒藥物服用史患者；(4)孕產(chǎn)婦及哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差，私自偏離既定的治療方案者；(2)誤服其他藥物；(3)發(fā)生重大不良反應(yīng)或不良事件，影響研究進(jìn)程者；(4)中途要求退出者；(5)自動(dòng)中斷聯(lián)系無(wú)法完成隨訪者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 本研究所用重組干擾素α-2b凝膠由兆科藥業(yè)(合肥)有限公司生產(chǎn)(國(guó)藥準(zhǔn)字S20020079，規(guī)格：1.0×105IU/g)。本研究所用多功能冷凍治療儀由東西儀(北京)科技有限公司生產(chǎn)制造，型號(hào)：wi72297。對(duì)照組治療方法：在患者月經(jīng)干凈后第3 d，患者截石位臥于治療床上，常規(guī)消毒處理后用擴(kuò)陰器擴(kuò)張陰道充分暴露施術(shù)部位，在病損周?chē)胖帽粺o(wú)菌生理鹽水浸濕的棉球，以防發(fā)生傳導(dǎo)性?xún)鰝?，選擇合適大小的冷凍治療探頭，經(jīng)生理鹽水潤(rùn)滑后經(jīng)陰道置入宮頸貼合病變部位，開(kāi)機(jī)冷凍3 min后停止，解凍復(fù)溫5 min，重復(fù)上述操作1次，待冷宮頸組織復(fù)溫并自動(dòng)與探頭分離后，將探頭取出。觀察組治療方法：在上述冷凍治療后當(dāng)天，開(kāi)始使用重組干擾素α-2b凝膠治療。用藥前使用0.5 %高錳酸鉀洗凈外陰，使用婦科專(zhuān)用一次性推進(jìn)器將重組干擾素α-2b凝膠送至陰道穹窿部，將藥物注入后退出。每隔1 d睡前使用1次，每次用量1 g，療程20 d。

1.2.2療效評(píng)估 治療20 d后，對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估。治愈為患者臨床癥狀基本消失，患者陰道鏡檢查結(jié)果顯示宮頸光滑、糜爛面完好愈合；顯效為患者臨床癥狀顯著改善，患者陰道鏡檢查結(jié)果顯示糜爛面愈合部分>1/2；有效為患者臨床癥狀減輕，患者陰道鏡檢查結(jié)果顯示糜爛面愈合部分>1/2；無(wú)效為患者臨床癥狀、糜爛面部分均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。總有效率=[(總例數(shù)-無(wú)效例數(shù))/總例數(shù)]×100.0 %。

1.2.3臨床癥狀評(píng)分 治療前及治療20 d后，對(duì)兩組患者臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，以患者陰道分泌物、外陰瘙癢、陰道異常流血及宮頸病灶范圍進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別記為0、1、2、3分，以上各項(xiàng)得分相加之和為總評(píng)分，總評(píng)分越高，表示患者癥狀越重。

1.2.4相關(guān)因子檢測(cè) 治療前及治療20 d后，于清晨取患者空腹靜脈血約5 mL，高速離心獲得血清，保存于-80 ℃冰箱等待檢測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)兩組患者血清標(biāo)本及陰道灌洗液標(biāo)本中炎癥相關(guān)因子[白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)]、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)相關(guān)因子[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)]水平。上述ELISA試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程有限公司。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療后療效差異，比較兩組患者治療前及治療20 d后臨床癥狀評(píng)分、血清中炎癥相關(guān)因子(IL-1β、IL-6、IL-17)、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)(SOD、MDA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)相關(guān)因子(VEGF-C)變化水平，記錄不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)半年內(nèi)復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療后療效比較 經(jīng)治療20 d后，兩組患者治愈率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.010，P=0.029)，兩組患者總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后療效比較[n(%)]

2.2兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 經(jīng)治療20 d后，兩組患者臨床癥狀評(píng)分均降低(P<0.05)，且觀察組評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較分)

2.3兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療20 d后,兩組患者血清炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-17水平均降低(P<0.05)，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后宮頸上皮組織中炎癥因子水平比較

2.4兩組患者血清中氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平比較 治療20 d后,兩組患者血清中SOD水平升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者血清MDA水平降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血清中SOD、MDA水平比較

2.5兩組患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)相關(guān)因子VEGF-C水平比較 治療20 d后,兩組患者血清中VEGF-C水平降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后血清中VEGF-C水平比較

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況 本研究期間，對(duì)照組患者治療過(guò)程中未訴特殊不適，觀察組2例患者有陰道排液、輕度小腹隱痛情況，1 d～2 d后自行緩解；兩組患者治療期間血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均未見(jiàn)明顯異常。

2.7復(fù)發(fā)情況 在為期半年的隨訪期間，觀察組、對(duì)照組分別有47、45例患者完成隨訪。其中，觀察組有5例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為10.64 %，對(duì)照組患者有12例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為26.67 %，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(χ2=3.92，P=0.048)。

3 討論

CCV作為宮頸癌發(fā)生的高危因素之一，對(duì)于女性生殖健康存在嚴(yán)重威脅。因此，探求CCV的有效治療方法對(duì)于促進(jìn)女性生殖健康，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生具有十分重要的臨床意義。CCV以宮頸組織的慢性炎癥反應(yīng)為其病理特點(diǎn)。IL-1β、IL-6、IL-17可介導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)的分泌與釋放，引起并擴(kuò)大組織炎癥損傷[7-8]，是典型的促炎因子，可作為炎癥反應(yīng)的衡量指標(biāo)。病變部位在冷凍治療時(shí)發(fā)生低溫變性進(jìn)而壞死脫落，有利于加速病變部位愈合，同時(shí)也將病灶局限化，防止病變得進(jìn)一步擴(kuò)大。重組人干擾素α-2b作用于炎癥局部時(shí)，可抑制免疫細(xì)胞(主要是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)的激活，減少炎癥介質(zhì)的釋放，并抑制炎癥引起的細(xì)胞凋亡[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者治愈率優(yōu)于對(duì)照組患者；另一方面，本研究結(jié)果表明，CCV患者臨床癥狀評(píng)分及血清中炎癥因子處于較高水平，經(jīng)治療20 d后，兩組患者血清中炎癥因子明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組。以上結(jié)果表明長(zhǎng)期慢性炎癥引起機(jī)體炎癥因子分泌旺盛，重組人干擾素α-2b凝膠可通過(guò)降低炎癥因子水平，增強(qiáng)單一冷凍療法治療CCV療效。

炎癥的發(fā)生與氧化應(yīng)激反應(yīng)具有一定關(guān)系。當(dāng)因某些壓力因素刺激使機(jī)體內(nèi)活性氧分子水平升高，超過(guò)機(jī)體自身清除能力，造成活性氧分子在體內(nèi)大量蓄積，隨即產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起機(jī)體重要組成成分(蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等)的損害，加重組織損傷[10]。SOD是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的抗氧化金屬酶，其含量可反映機(jī)體抗氧化能力。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，檢測(cè)機(jī)體MDA水平，可直接反映機(jī)體氧化反應(yīng)的強(qiáng)弱。正常情況下SOD與MDA水平處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。研究表明，誘導(dǎo)大鼠子宮組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可促進(jìn)炎癥的發(fā)生[11]。此外，增強(qiáng)炎癥模型小鼠體內(nèi)SOD活性，有助于氧自由基的清除，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，降低MDA含量，維持機(jī)體氧化與抗氧化平衡，從而減輕炎癥反應(yīng)[12]。本研究結(jié)果顯示，治療20 d后兩組患者血清SOD含量升高、MDA含量降低，且以觀察組變化更加明顯。表明此聯(lián)合療法可增強(qiáng)單一冷凍療法對(duì)CCV患者機(jī)體氧化與抗氧化平衡的調(diào)節(jié)能力，從而減輕CCV患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)。由此我們推測(cè)，冷凍聯(lián)合重組干擾素α-2b凝膠可加強(qiáng)對(duì)CCV患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而控制炎癥的發(fā)展。這與王娟、Su Y等[13-14]的研究結(jié)果一致。

VEGF-C是一種分泌性多肽基，具有促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖、生存、遷移等生物學(xué)效應(yīng)，故又稱(chēng)淋巴管生成因子。在正常宮頸組織中VEGF-C含量較低，而在宮頸癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，VEGF-C表達(dá)量急劇升高[15]，且與宮頸癌的臨床分期、癌細(xì)胞分化程度有關(guān)，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移，影響疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸[16-17]。宮頸癌的發(fā)生受多重因素的影響，CCV使宮頸長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，破壞了子宮頸的微生態(tài)，可增加宮頸癌的發(fā)生概率。本研究也證實(shí)，經(jīng)治療20 d后兩組患者血清中VEGF-C水平明顯降低，觀察組較對(duì)照組降低更加明顯；且隨訪結(jié)果顯示，觀察組半年內(nèi)復(fù)發(fā)率較對(duì)照組低。由此我們推測(cè)，冷凍聯(lián)合重組人干擾素α-2b凝膠可通過(guò)調(diào)節(jié)CCV患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥因子對(duì)組織的浸潤(rùn)程度，從而降低CCV患者血清VEGF-C水平，這可能是重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合冷凍療法降低CCV復(fù)發(fā)率的重要原因。此聯(lián)合療法是否可延緩CCV向?qū)m頸癌的發(fā)展進(jìn)程，降低宮頸癌的發(fā)生率仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，冷凍療法聯(lián)合重組干擾素α-2b凝膠治療CCV較單一冷凍療法具有理想的遠(yuǎn)期療效，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)CCV患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少炎癥因子釋放，降低血清VEGF-C含量有關(guān)。