潰瘍性結(jié)腸炎組織學(xué)與內(nèi)鏡表現(xiàn)相關(guān)性研究

陳明琪 王曉青 陳曉宇

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病，多為青壯年發(fā)病，病程長、癥狀重，反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)升高，對(duì)患者的生產(chǎn)力和生活質(zhì)量造成極大的損害，并給社會(huì)帶來巨大的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。既往炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的治療終點(diǎn)聚焦于臨床癥狀緩解，近年來，隨著生物制劑的開發(fā)和應(yīng)用，內(nèi)鏡下黏膜愈合已成為IBD新的治療目標(biāo)和終點(diǎn)，開啟了IBD治療的新紀(jì)元，并由此提出了針對(duì)內(nèi)鏡和組織學(xué)的深度緩解概念[1]。國際炎癥性腸病研究組織(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases,IOIBD)推薦將內(nèi)鏡下黏膜愈合作為重要治療目標(biāo)，由于內(nèi)鏡愈合不能很好地反映組織學(xué)緩解，同時(shí)也考慮將組織學(xué)緩解作為重要附加目標(biāo)[2]。

于UC患者而言，持續(xù)存在的急、慢性組織學(xué)炎癥會(huì)增加復(fù)發(fā)率和結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率并縮短復(fù)發(fā)時(shí)間[3-4]，較之僅達(dá)到內(nèi)鏡下黏膜愈合的患者，組織學(xué)正常者有著更長的無復(fù)發(fā)生存期和更低的急性重癥結(jié)腸炎發(fā)生率[5-6]。關(guān)于UC內(nèi)鏡與組織學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系，目前觀點(diǎn)不一。本研究通過回顧性分析UC患者的臨床、內(nèi)鏡和病理資料，探討Mayo內(nèi)鏡評(píng)分與組織學(xué)簡化Geboes評(píng)分用于UC疾病活動(dòng)性評(píng)估的一致性和相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性連續(xù)收集2014年1月—2020年1月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的UC患者。入組患者相關(guān)臨床、內(nèi)鏡和病理資料完整，UC診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018年·北京)》[7]，由消化?？漆t(yī)師進(jìn)行病例篩選，部分圖像采集不清晰、不利于內(nèi)鏡或組織學(xué)評(píng)判的病例予以剔除。

二、方法

根據(jù)IOIBD最新指南，臨床緩解和內(nèi)鏡愈合可作為成年UC患者的長期治療目標(biāo)。在用于UC疾病活動(dòng)性評(píng)估的眾多內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)中，Mayo內(nèi)鏡評(píng)分應(yīng)用廣泛，可靠性和一致性均較好，臨床應(yīng)用首先推薦Mayo內(nèi)鏡評(píng)分[8]。在UC疾病活動(dòng)性的組織學(xué)評(píng)分中，以Geboes評(píng)分較為常用，由于該評(píng)分系統(tǒng)條目細(xì)致、臨床應(yīng)用困難，故又開發(fā)出了簡化Geboes評(píng)分，已證明簡化Geboes評(píng)分與原始版本有較好的一致性[9-10]。因此，本研究分別采用Mayo內(nèi)鏡評(píng)分(表1)和簡化Geboes評(píng)分(表2)評(píng)估UC的內(nèi)鏡和組織學(xué)疾病活動(dòng)性。

表1 Mayo內(nèi)鏡評(píng)分[11]

表2 簡化Geboes評(píng)分[10]

采集入組患者的基本信息以及臨床、內(nèi)鏡、病理資料。結(jié)腸鏡資料來源于內(nèi)鏡中心報(bào)告系統(tǒng)，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床內(nèi)鏡醫(yī)師利用Mayo內(nèi)鏡評(píng)分對(duì)圖像和文字描述進(jìn)行判讀并通過討論達(dá)成一致結(jié)果，評(píng)分Mayo 0和Mayo 1定義為內(nèi)鏡緩解[2]。病理資料來源于消化內(nèi)科病理室保存的病理切片(甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片)，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的消化病理醫(yī)師利用簡化Geboes評(píng)分進(jìn)行判讀并通過討論達(dá)成一致結(jié)果，Geboes≥3.1定義為組織學(xué)炎癥活動(dòng)?；诐{細(xì)胞增多(basal plasma-cytosis)定義為漿細(xì)胞存在于隱窩周圍或隱窩下方(固有層深度的1/5)，浸潤至黏膜肌層。隱窩結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為分支扭曲、萎縮、增生。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

共143例UC患者納入研究，基線特征見表3。入組患者中男性69例，女性74例，平均年齡(41.6±14.3)歲；內(nèi)鏡緩解41例，內(nèi)鏡活動(dòng)102例；組織學(xué)緩解29例，組織學(xué)活動(dòng)114例。內(nèi)鏡、組織學(xué)緩解與活動(dòng)組間性別構(gòu)成和年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

表3 入組患者基線特征

二、組織學(xué)表現(xiàn)

入組UC患者內(nèi)鏡活檢組織的不同組織學(xué)表現(xiàn)見圖1。101例(70.6%)患者存在不同程度的基底漿細(xì)胞增多，其中多灶樣增多55例(38.5%)。內(nèi)鏡和組織學(xué)活動(dòng)組基底漿細(xì)胞增多者比例均高于緩解組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[內(nèi)鏡活動(dòng)與緩解組：85.3%(87/102)對(duì)34.1%(14/41),OR=11.19,95% CI:4.80～26.09,P<0.001；組織學(xué)活動(dòng)與緩解組：83.3%(95/114)對(duì)20.7%(6/29),OR=1.17,95% CI:6.88～53.04,P<0.001]，推測基底漿細(xì)胞增多可能是內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)的預(yù)測指標(biāo)。30例(21.0%)患者未見隱窩結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)，隱窩分支扭曲91例(63.6%)，隱窩萎縮61例(42.7%)，隱窩增生19例(13.3%)，部分病例同時(shí)存在隱窩分支扭曲、萎縮和增生。

三、組織學(xué)表現(xiàn)與內(nèi)鏡表現(xiàn)的一致性和相關(guān)性

不同Mayo內(nèi)鏡評(píng)分組中組織學(xué)活動(dòng)和緩解患者的例數(shù)及其所占比例見表4。143例黏膜活檢標(biāo)本中，大多數(shù)(79.7%)表現(xiàn)為組織學(xué)活動(dòng)(Geboes≥3.1)，少數(shù)(20.3%)呈現(xiàn)組織學(xué)緩解。在達(dá)到內(nèi)鏡緩解的41例患者中，22例(53.7%)存在組織學(xué)炎癥活動(dòng)，而在102例內(nèi)鏡活動(dòng)患者中，有10例(9.8%)組織學(xué)未表現(xiàn)出炎癥活動(dòng)。組織學(xué)與內(nèi)鏡疾病活動(dòng)性評(píng)估的Kappa一致性檢驗(yàn)結(jié)果見表5，κ=0.4(P<0.001)表明兩種方法的評(píng)價(jià)結(jié)果雖存在一致性，但一致性一般。圖2為Mayo 1、2、3、4分患者的平均簡化Geboes評(píng)分，折線趨勢提示兩項(xiàng)評(píng)分之間可能存在正相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步行Spearman相關(guān)系數(shù)分析，結(jié)果顯示rs=0.533(P<0.001)，可認(rèn)為簡化Geboes評(píng)分與Mayo內(nèi)鏡評(píng)分之間存在相關(guān)性，但僅為中度相關(guān)。

A：隱窩結(jié)構(gòu)改變(×200)；B：基底漿細(xì)胞增多(×50)；C：嗜酸性粒細(xì)胞增多(×400)；D：黏膜全層活動(dòng)性炎癥(×200)

表4 內(nèi)鏡疾病活動(dòng)性與組織學(xué)疾病活動(dòng)性交叉表n(%)

表5 組織學(xué)與內(nèi)鏡疾病活動(dòng)性評(píng)估結(jié)果Kappa一致性檢驗(yàn)

圖2 Mayo內(nèi)鏡評(píng)分與簡化Geboes評(píng)分之間的相關(guān)趨勢

討 論

內(nèi)鏡結(jié)合活檢病理檢查是UC最常用的隨訪手段，但內(nèi)鏡與組織學(xué)方法對(duì)疾病活動(dòng)性的判斷結(jié)果常不一致。本研究為一項(xiàng)單中心回顧性研究，旨在分析內(nèi)鏡與組織學(xué)在評(píng)價(jià)UC活動(dòng)性方面的一致性和相關(guān)性。研究結(jié)果表明Mayo內(nèi)鏡評(píng)分與組織學(xué)簡化Geboes評(píng)分評(píng)價(jià)UC活動(dòng)性的一致性一般，對(duì)疾病活動(dòng)程度的判斷具有中等程度的相關(guān)性，與既往部分研究結(jié)果一致[5-6,12]。85.3%內(nèi)鏡下疾病處于活動(dòng)狀態(tài)的UC患者表現(xiàn)出基底漿細(xì)胞增多的組織學(xué)特征，提示基底漿細(xì)胞增多可能預(yù)測內(nèi)鏡下活動(dòng)性UC(OR=11.19,95% CI:4.80～26.09,P<0.001)，驗(yàn)證了既往IBD組織學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)[12-13]。既往研究顯示，漿細(xì)胞增多高度提示存在重度活動(dòng)性炎癥[14]；在內(nèi)鏡緩解患者中，基底漿細(xì)胞增多與臨床復(fù)發(fā)密切相關(guān)[3,15]。

本研究中約半數(shù)達(dá)到內(nèi)鏡緩解的患者仍表現(xiàn)出組織學(xué)炎癥活動(dòng)，這意味著即使獲得內(nèi)鏡緩解，UC患者仍有潛在的組織學(xué)炎癥風(fēng)險(xiǎn)，顯微鏡下病變可能較內(nèi)鏡下病變更為嚴(yán)重。有研究[16]顯示，半數(shù)以上達(dá)到臨床緩解的UC患者，其活檢組織中仍存在炎癥反應(yīng)，超過1/3為中度及以上炎癥反應(yīng)；部分僅左半結(jié)腸受累患者的近端結(jié)腸活檢標(biāo)本中也存在組織學(xué)炎癥反應(yīng)。上述發(fā)現(xiàn)提示，在UC臨床隨訪過程中，即使是對(duì)于病變局限的患者，全結(jié)腸鏡檢查以及分段、多點(diǎn)取活檢仍十分重要。

IOIBD于2020年對(duì)“炎癥性腸病治療目標(biāo)選擇(Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease,STRIDE)”進(jìn)行了更新[2]，再次明確了成人IBD患者的長期治療目標(biāo)為臨床緩解和內(nèi)鏡愈合，臨床應(yīng)用首先推薦Mayo內(nèi)鏡評(píng)分，并將疾病緩解目標(biāo)定義為Mayo內(nèi)鏡評(píng)分0～1分。同時(shí)通過對(duì)組織學(xué)緩解相關(guān)研究的系統(tǒng)回顧，IOIBD提出組織學(xué)炎癥程度的評(píng)估對(duì)于UC患者也十分重要，并呼吁提高對(duì)組織學(xué)評(píng)估的重視程度。因此，越來越多的研究者開始關(guān)注UC的組織學(xué)緩解，尤其是探究將組織學(xué)緩解作為治療目標(biāo)和終點(diǎn)的相關(guān)證據(jù)。

本研究和既往多項(xiàng)研究結(jié)果體現(xiàn)了成人UC患者組織學(xué)與內(nèi)鏡表現(xiàn)的不一致性。Santha等[17]對(duì)IBD患兒的研究也表明黏膜內(nèi)鏡表現(xiàn)與組織學(xué)表現(xiàn)存在差異，部分患兒沒有內(nèi)鏡下黏膜炎癥卻有組織學(xué)炎癥表現(xiàn)，部分則相反。本研究中有內(nèi)鏡下黏膜炎癥卻無組織學(xué)炎癥表現(xiàn)的患者數(shù)量較少(n=10,9.8%)，出現(xiàn)此種情況可能與活檢部位的異質(zhì)性以及炎癥分布的不連續(xù)性有關(guān)，活檢病理只針對(duì)某一節(jié)段甚至某一位點(diǎn)的組織炎癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，而內(nèi)鏡評(píng)分則是基于觀察者對(duì)腸道整體炎癥活動(dòng)的印象，且不同內(nèi)鏡醫(yī)師的習(xí)慣和經(jīng)驗(yàn)也存在差異。本研究相關(guān)性分析顯示組織學(xué)疾病活動(dòng)性與內(nèi)鏡疾病活動(dòng)性具有中等程度的相關(guān)性，與Fluxá等[12]的研究結(jié)果(rs=0.67)一致，提示簡化Geboes評(píng)分升高可能預(yù)示內(nèi)鏡下活動(dòng)性UC。

由于本研究為回顧性研究，故未對(duì)結(jié)腸鏡檢查的活檢部位作一致性要求，且內(nèi)鏡和組織學(xué)評(píng)分易受評(píng)價(jià)者經(jīng)驗(yàn)和水平的影響，盡管已采取相應(yīng)措施控制誤差，但仍可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響。

綜上所述，對(duì)接受結(jié)腸鏡檢查的UC患者進(jìn)行全面的組織學(xué)評(píng)估是必需的，即使患者在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜愈合，這對(duì)于監(jiān)測疾病活動(dòng)性和腫瘤發(fā)生具有重要意義。鑒于基底漿細(xì)胞增多對(duì)活動(dòng)性炎癥和疾病復(fù)發(fā)的提示意義，同時(shí)建議對(duì)漿細(xì)胞增多者采取更積極的隨訪和治療措施。目前在IBD的組織病理學(xué)方面仍缺乏準(zhǔn)確、有效、簡便的評(píng)價(jià)工具和統(tǒng)一認(rèn)可的針對(duì)組織炎癥反應(yīng)和緩解的標(biāo)準(zhǔn)定義，期待在今后的臨床工作中通過歸納總結(jié)相關(guān)組織學(xué)表現(xiàn)和特征，開發(fā)出更為高效的評(píng)價(jià)系統(tǒng)和指標(biāo)。組織學(xué)炎癥的重要性仍未知，將組織學(xué)緩解定義為治療終點(diǎn)并評(píng)估長期結(jié)果的前瞻性對(duì)照研究將有助于更全面地評(píng)估組織學(xué)緩解的益處。此外，還需進(jìn)一步探索特定組織學(xué)表現(xiàn)，如黏蛋白耗竭、嗜酸性粒細(xì)胞增多、基底漿細(xì)胞增多等對(duì)炎癥狀態(tài)評(píng)估、治療方案制訂以及療效和預(yù)后判斷的指導(dǎo)意義，亦有助于確定是否可將組織學(xué)緩解納入U(xiǎn)C治療的遠(yuǎn)期目標(biāo)。