不同化療方案聯(lián)合地西他濱治療老年急性髓系白血病的療效及安全性比較

冀曉紅，高藹萍，田培軍

1商洛市中心醫(yī)院血液內(nèi)科·風(fēng)濕免疫科，陜西 商洛 726000

2安康市中心醫(yī)院血液科，陜西 安康 725000

急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）是一種好發(fā)生于成年人，特別是老年人群的血液腫瘤，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，年齡65歲左右人群AML的發(fā)病率最高，患者5年生存率低至10%。據(jù)臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AML患者體力狀態(tài)相對較差，合并的并發(fā)癥相對較多，一定程度上患者對化療藥物的抵抗力逐漸下降，多數(shù)情況下，患者的預(yù)后相對較差。目前，臨床治療AML的方案相對較少，且臨床效果也較差，因此，對老年AML治療方案的研究也成為了臨床研究的熱點。

在目前治療AML方案主要是粒細胞集落刺激因子+阿克拉霉素+阿糖胞苷（CAG）方案或粒細胞集落刺激因子+高三尖杉酯堿+阿克拉霉素+阿糖胞苷（HAAG）方案，根據(jù)細胞動力學(xué)理論，將處于G期的白血病細胞動員至細胞增殖周期，以提高化療的敏感性，該過程稱為“預(yù)激”，預(yù)激方案由重組人粒細胞集落刺激因子聯(lián)合低劑量阿克拉霉素、阿糖胞苷組成，簡稱CAG方案，或者在上述試劑中再加入高三尖杉酯堿，簡稱HAAG方案，因其低毒有效而廣泛應(yīng)用。本研究探討CAG方案或HAAG方案聯(lián)合地西他濱治療老年AML的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2020年1月商洛市中心醫(yī)院收治的老年AML患者。納入標準：①符合AML的診斷標準，均為原發(fā)性；②年齡＞60歲。排除標準：①合并急性早幼粒細胞白血病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血??；②接受過包括化療在內(nèi)的其他針對血液疾病的治療；③對化療無法耐受；④合并嚴重感染性疾病；⑤合并嚴重肝腎功能不全或心、腦等疾病，或其他危重疾??；⑥合并精神疾病。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入64例老年AML患者，依據(jù)治療方案分為對照組與觀察組兩組，各32例，對照組患者接受CAG方案聯(lián)合地西他濱治療，觀察組患者接受HAAG方案聯(lián)合地西他濱治療。對照組中男15例，女17例；年齡60～85歲，平均（68.2±2.5）歲；平均病程（1.4±0.5）年，＜1年14例，1～2年18例。觀察組中男17例，女15例；年齡60～86歲，平均（69.3±2.6）歲；平均病程（1.4±0.4）年，＜1年18例，1～2年14例。兩組患者性別、年齡和病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受CAG方案聯(lián)合地西他濱治療：第1～10天，粒細胞集落刺激因子300 μg皮下注射；第1～5天，地西他濱25 mg靜脈滴注；第3～6天，阿克拉霉素10 mg靜脈滴注；阿糖胞苷10 mg/m皮下注射，每12小時1次，連續(xù)注射3～9天。治療期間，若患者白細胞計數(shù)＞20×10/L，則停用粒細胞集落刺激因子，待其降至20×10/L及以下時恢復(fù)使用。

觀察組患者接受HAAG方案聯(lián)合地西他濱治療：第1～10天，粒細胞集落刺激因子300 μg皮下注射；第1～5天，地西他濱25 mg靜脈滴注；第3～6天，高三尖杉酯堿2 mg靜脈滴注；第4、6、8、10天，阿克拉霉素10 mg靜脈滴注；第4～10天，阿糖胞苷10 mg/m皮下注射，每12小時1次。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據(jù)《血液病學(xué)診斷及療效標準》評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，臨床沒有某種癥狀或體征因白血病細胞引起，血象中無白血病細胞，紅細胞、巨核細胞計數(shù)正常；部分緩解，骨髓原粒細胞中（原始單核+幼稚單核細胞）占比為5%～20%，或某項在臨床或血象中的指標未達到標準；未緩解，所有指標均未達到標準。②比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、肺部感染、惡心嘔吐、肝功能受損等。③采用電話、家庭隨訪的方法對兩組患者進行為期1年的隨訪，隨訪時間截至2021年1月，比較兩組患者的1年總生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

Z

=0.970，

P

=0.332）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者肺部感染、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能受損發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 1年總生存率的比較

隨訪1年，觀察組患者1年總生存率為46.88%（15/32），與對照組患者的53.12%（17/32）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。

3 討論

AML是常見的白血病類型，老年AML患者治療較為困難，中國老年AML的發(fā)病率逐年升高，由于年齡、基礎(chǔ)疾病、臟器功能受損等，老年AML患者的病死率較高、預(yù)后較差，成為臨床治療的難點。

研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)AML患者的基因表達異常，其中與DNA甲基化相關(guān)的一系列基因的異常表達逐漸引起了臨床重視，去甲基化藥物的臨床應(yīng)用也逐漸引起了重視。與傳統(tǒng)細胞毒性藥物不同，AML的去甲基化可以通過抑制相關(guān)基因的異常表達，激活抑癌基因的表達，從而達到治療的目的。地西他濱是一種脫氧核苷類似物，屬于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可以促進腫瘤細胞分化、凋亡，廣泛應(yīng)用于臨床。目前關(guān)于CAG方案聯(lián)合地西他濱的研究較多，二者可協(xié)同殺傷腫瘤細胞，粒細胞集落刺激因子能促進AML細胞進入S期，而地西他濱聯(lián)合CAG方案能有效殺傷細胞周期處于S期的腫瘤細胞。此外，地西他濱在去甲基化的同時，能夠增強阿糖胞苷的細胞毒性。研究顯示，CAG方案聯(lián)合地西他濱能明顯降低老年AML患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，升高血清胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，抑制腫瘤進展，改善患者的免疫功能，同時不會增加用藥后的不良反應(yīng)。

高三尖杉酯是從植物中提取出的生物堿，能干擾細胞蛋白質(zhì)的合成，抑制DNA合成，從而調(diào)節(jié)細胞周期。目前，高三尖杉酯堿聯(lián)合用藥方案逐漸引起了臨床重視，有研究發(fā)現(xiàn)，高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷治療骨質(zhì)增生異常綜合征的效果優(yōu)于阿糖胞苷單獨應(yīng)用。此外，與甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷（IA）方案相比，接受高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+阿柔比星（HAA）方案治療的初發(fā)AML患者的無復(fù)發(fā)生存期更長，特別是對于具有良好和中等細胞遺傳學(xué)的患者，這可能是因為高三尖杉酯堿、阿糖胞苷及阿柔比星三藥聯(lián)合可協(xié)同抑制腫瘤細胞的增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，地西他濱聯(lián)合粒細胞集落刺激因子+高三尖杉酯堿+阿糖胞苷（HAG）方案治療骨質(zhì)增生異常綜合征的療效較為顯著，可以降低VEGF水平，治療AML的臨床療效較好，且安全性好，對心臟、肝臟及腎臟的毒性較低，老年患者的耐受性較好。

目前，本研究結(jié)果顯示，兩組患者的臨床療效無明顯差異，且肺部感染、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能受損發(fā)生率也均無明顯差異?？赡茉虬ㄒ韵聝蓚€方面：①本研究兩種方案對于VEGF分子水平未進行統(tǒng)計，有相關(guān)研究報道VEGF在老年AML患者中明顯上調(diào)；②兩種聯(lián)合方案對抑制腫瘤細胞增殖、激活抑癌基因表達方面的影響無明顯差異。本研究也存在一定的局限性，納入的樣本量較少，還需進一步論證。

綜上所述，CAG方案或HAAG方案聯(lián)合地西他濱治療老年AML患者療效及安全性均無明顯差異。