新冠特效藥能否成為大流行終結(jié)者

彭丹妮

在新冠疫情出現(xiàn)近兩年之后，抗新冠病毒口服藥物的研究開始進(jìn)入收獲期。11月4日，美國藥企默克宣布其小分子藥物Molnupiravir獲得英國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為全球第一款獲批用于治療成人輕度至中度新冠感染的口服藥物。

僅一天之后，美國輝瑞制藥披露其研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid臨床試驗(yàn)結(jié)果，在出現(xiàn)癥狀早期服用，該藥可降低新冠患者89%的住院或者死亡風(fēng)險。消息一出，市場上新冠疫苗、中和抗體、檢測相關(guān)板塊的股票應(yīng)聲下跌。

輝瑞新冠口服藥試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后，一位藥物研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)家在《科學(xué)》網(wǎng)站上寫道：在我們抗擊新冠病毒的路上，又出現(xiàn)了一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)——我們已經(jīng)有了疫苗，現(xiàn)在又有了在疾病發(fā)生早期可以服用的藥物，想想，有多少傳染病能擁有這么多武器！

新冠治療新利器

在新冠大流行持續(xù)近兩年之后，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，他們手上的武器依然不多：治療新冠的藥物要么并不直接對付新冠病毒、說不清楚療效，要么需要注射給藥，只能在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。而占感染者絕大多數(shù)的、無須住院的輕癥、中癥感染者，并沒有便捷、便宜、易得的口服藥。

《自然》雜志寫道，起初，這方面的探索主要集中在已有的“老藥”中搜尋，找到最有效的一款是地塞米松。它將使用呼吸機(jī)的重癥患者的死亡風(fēng)險降低了三分之一。地塞米松是一種旨在抑制病情最嚴(yán)重人群過度炎癥反應(yīng)的類固醇藥物，并未獲批用于新冠，但它被廣泛用于治療病情最嚴(yán)重的新冠患者。

紐蘭生物創(chuàng)始人王浩然曾在國際藥企諾華擔(dān)任科學(xué)家，他告訴《中國新聞周刊》，類似地塞米松、羥氯喹、法莫替丁等“老藥新用”很多都被證實(shí)有一些作用，也用在臨床治療中，但只對某些患者表現(xiàn)出較好療效，且因毒性較大或機(jī)制不清，都不能算作特效藥。

還有一些制藥公司和研究團(tuán)隊盤點(diǎn)自己“庫存”中可能對新冠病毒有用的化合物，這些雖然并非為新冠而設(shè)計，但至少在機(jī)制上可以說得通。到目前為止，這類藥物中目前獲得美國FDA批準(zhǔn)的，只有吉利德公司的瑞德西韋，它需要注射使用。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，瑞德西韋可將住院患者的總體恢復(fù)時間縮短了5天。

美國現(xiàn)在大約有一半的新冠住院患者接受瑞德西韋治療。但有醫(yī)生說，不管患者是否接受該治療，臨床中他們往往恢復(fù)得很慢。

很快，醫(yī)生們的“工具箱”里將有兩款專為新冠研發(fā)的藥物：橙色的Molnupiravir，以及紅黑色、印著“COVID-19”字樣的Paxlovid，二者均為膠囊，在適應(yīng)癥和療程上很相似。

10月1日，默克公司宣布，其在研的口服抗新冠病毒藥物Molnupiravir （中文譯名“莫努匹韋”）Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)樂觀。該試驗(yàn)納入了775例受試者，入組條件包括輕度至中度新冠肺炎患者，入組時癥狀發(fā)作不超過5天，且都伴有至少一項(xiàng)疾病結(jié)局不佳相關(guān)的風(fēng)險因素，比如年齡、肥胖、糖尿病、心臟疾病。

中期結(jié)果顯示，莫努匹韋將患者的住院風(fēng)險或死亡風(fēng)險降低 50%。在隨機(jī)分組后的第29 天，接受莫努匹韋治療患者的住院死亡比例為7.3% （28/385），而安慰劑組這一比例為 14.1%（53/377）。在跟蹤的28天內(nèi)，莫努匹韋治療組沒有死亡報告，相比之下，安慰劑組報告了8例死亡。

“Molnupiravir這個名字是以‘雷神之錘Mjollnir來命名的。這款藥物是一種對抗新冠病毒的錘子，不管新冠病毒會進(jìn)化出什么樣的變種?！蹦斯救蜓邪l(fā)主管這樣介紹。這款化合物是一種核苷類似物，它的作用機(jī)理是與病毒的RNA聚合酶結(jié)合，在合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，導(dǎo)致病毒因?yàn)镽NA中出現(xiàn)過多錯誤而死亡。

基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議和與FDA的溝通結(jié)果，默克提前終止該項(xiàng)Ⅲ期研究，并計劃盡快向FDA提交緊急使用授權(quán)（EUA）申請，同時也將盡快向全球其他國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請。英國已成為第一個批準(zhǔn)該藥上市的國家，面對的人群是60歲以上老人或至少有一個引發(fā)新冠重癥的高危人群，比如肥胖或心臟病。

就在莫努匹韋在英國批準(zhǔn)上市的第二天，輝瑞傳出另一個抗新冠口服藥的好消息，更加令人驚喜。其公布的Paxlovid的II/III期臨床中期試驗(yàn)結(jié)果，出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)就服藥的高危成年新冠感染者，該藥物可以將其住院或病死的風(fēng)險降低89%?！斑@絕對是針對新冠的一個非常好的藥物，是真正的特效藥?！蓖鹾迫徽f。

具體來說，出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)口服Paxlovid藥物的患者中，28天觀察期內(nèi)，0.8%（3/389）住院，無死亡;安慰劑組為7.0%（27/385）住院或死亡，其中7例死亡。在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)口服Paxlovid的患者中，1%（6/607）住院，無死亡;安慰劑組為6.7%（41/612）住院或死亡，其中10例死亡。

該臨床試驗(yàn)原計劃招募3000名患者，但同樣由于中期的積極結(jié)果，在和FDA溝通后停止招募及進(jìn)一步試驗(yàn)。目前，輝瑞正在向FDA申請緊急使用授權(quán)。與此同時，美國政府已經(jīng)預(yù)購了輝瑞新藥100多萬劑，英國和澳大利亞表示已經(jīng)和輝瑞達(dá)成供應(yīng)協(xié)議，分別是50萬劑與10萬劑。

輝瑞的Paxlovid是一個組合藥：小分子PF-07321332（以下簡稱“332”）與抗HIV藥物利托那韋，后者的目的是減緩 “332”在體內(nèi)的代謝或分解，以使其在體內(nèi)保持較高的濃度來對抗病毒。治療過程為，一次吃兩片“332”加一片利托那韋，每天吃兩次，連續(xù)五天。

與莫努匹韋相比，Paxlovid可以被稱為第一款真正意義上針對新冠的特效藥，因?yàn)榍罢吒袷且豢顝V譜的病毒RNA轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，而PF-07321332則是專門為新冠研發(fā)的，它的作用機(jī)理是阻斷新冠病毒復(fù)制所需的主要蛋白酶“3CL”的活性。

11月7日，在上海進(jìn)博會上，默克公司展區(qū)的口服抗病毒藥物Molnupiravir介紹引人關(guān)注。圖/中新

雖然沒有在同一個臨床試驗(yàn)中進(jìn)行頭對頭比較，但臨床結(jié)果很難不給人留下一個印象：輝瑞的Paxlovid看起來更有效，效果已達(dá)到或超過中和抗體。王浩然說，莫努匹韋藥效雖然相對要差一點(diǎn)，但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更廣譜、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。

不過，清華藥學(xué)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝提醒，對于莫努匹韋，還有一點(diǎn)要注意，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)理本身，它存在誘導(dǎo)人體細(xì)胞突變的風(fēng)險。盡管目前在默克的試驗(yàn)中還沒有觀察到該現(xiàn)象，而且一個療程是服藥5天，風(fēng)險要低一些，但它的確是一個還未被徹底了解的風(fēng)險。

一場暗中較勁的口服藥競賽

看到輝瑞新冠特效藥的初步結(jié)果以后，有朋友問王浩然，研發(fā)中的新冠中和抗體還有沒有必要繼續(xù)嗎？王浩然的意見是，有輝瑞和默克的珠玉在前，類似機(jī)制的口服抗病毒藥物以及新冠中和抗體，其實(shí)都可以暫停了。

實(shí)際上，一場關(guān)于新冠口服藥的研發(fā)競賽一直在低調(diào)進(jìn)行，在其大放異彩之前并未引起人們的關(guān)注。今年4月，英國政府成立了一個“抗病毒任務(wù)組”，目標(biāo)是今年至少開發(fā)出兩種抗病毒藥物，人們新冠檢測呈陽性之后，可以在家里服用。

同時，美國政府也已投資30億美元，以加快發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和制造抗新冠病毒的藥物。這項(xiàng)名為“大流行抗病毒計劃”的項(xiàng)目，還打算為其他有可能引發(fā)大流行的病毒研發(fā)抗病毒藥物。

至少包括美國生物技術(shù)公司Enanta和Pardes Biosciences、日本的鹽野義公司以及諾華制藥均表示，它們正在開發(fā)針對新冠病毒的口服抗病毒藥物，但進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于制藥巨頭默克和輝瑞。

FDA此前批準(zhǔn)了一些專門對付新冠病毒的藥物，主要是三款新冠中和抗體。去年，特朗普感染新冠病毒在沃爾特·里德軍事醫(yī)療中心接受治療時，其治療方案便是再生元公司的中和抗體。這些中和抗體在早期新冠患者中效果良好，在試驗(yàn)中能將住院或死亡的風(fēng)險降低70%左右，該數(shù)據(jù)好于莫努匹韋。

但是，接受中和抗體治療需要靜脈注射，限制其大規(guī)模使用的更主要原因是價格非常昂貴。王浩然粗略估算，一劑中和抗體劑量平均在1000微克左右，特朗普打了8克，也就是8000微克，他早期使用新冠中和抗體治療的成本可能高達(dá)上30萬美元以上。現(xiàn)在因?yàn)榱慨a(chǎn)，中和抗體平均每劑價格降到約2000美元。

相比之下，口服藥價格要便宜得多。有醫(yī)藥財經(jīng)類媒體寫道，莫努匹韋每個療程定價約為705美元，雖然與其他小分子藥物相比，這個價格并不便宜，隨著未來仿制藥大范圍鋪開，這款藥物的降價空間還很大。

中和抗體還有一個劣勢，因其針對的是病毒的S蛋白突變，很可能很快出現(xiàn)耐藥性，或在抗體使用劑量不夠的情況下，誘發(fā)出由藥物選擇出的新的抗性突變株。相比之下，兩款新冠口服藥則有明顯優(yōu)勢，就是更廣譜且不懼變異病毒。因?yàn)椴《局鞯鞍酌傅倪M(jìn)化非常保守，突變的概率要比外面的棘突S蛋白小得多，所以作用于病毒蛋白酶的Paxlovid并不在乎病毒如何突變;而莫努匹韋作用在新冠病毒基因的復(fù)制過程中，S蛋白的突變點(diǎn)位變異也并不會對其產(chǎn)生影響。

默克在一份聲明中表示，預(yù)計到今年年底將生產(chǎn)1000萬個莫努匹韋療程，2022年將至少生產(chǎn)2000萬個療程。此外，默克已與印度仿制藥制造商簽訂了莫努匹韋的非獨(dú)家自愿許可協(xié)議，以加快在100多個低收入和中等收入國家的可及性。

美國將于11月30日舉行會議，審查莫努匹韋的安全性和有效性數(shù)據(jù)，并投票決定是否授權(quán)其上市。一旦獲批，美國政府已經(jīng)以大約12億美元的價格預(yù)先購買了170萬個療程的莫努匹韋，相當(dāng)于每個療程大約700美元。此外，與默克達(dá)成購買該藥物協(xié)議的國家至少包括澳大利亞、新加坡和韓國。

輝瑞公司的Paxlovid。

非一日之功

就像疫苗的研發(fā)一樣，同為冠狀病毒的SARS與MERS疫情結(jié)束之后，人們對于冠狀病毒的興趣便大大減弱，藥企和科學(xué)家轉(zhuǎn)向了治療癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肝炎等疾病的藥物研發(fā)，因?yàn)樗鼈兏欣蓤D。一篇發(fā)表在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上的文章指出，2000～2017 年，全球用于冠狀病毒相關(guān)研究的資金投入為5億美元，占同期傳染病總支出的0.5%。

王浩然告訴《中國新聞周刊》，因?yàn)榘l(fā)達(dá)國家感染性疾病的治療需求在下降，全世界對抗感染領(lǐng)域藥物的研發(fā)投入是逐年遞減的，除了吉列德，大型藥企在該領(lǐng)域沒有花費(fèi)太大精力，而他從諾華離職后不久，該公司也砍掉了抗感染部門?！霸谛鹿诹餍兄?，制藥界大企業(yè)根本就不把病毒放在眼里”。

現(xiàn)在看來，在這場尋找新冠特效藥的競賽中，跑得最快的機(jī)構(gòu)，都得益于其長期的積累與投入。

莫努匹韋由位于美國亞特蘭大的埃默里大學(xué)下屬非營利組織DRIVE推動研發(fā)?！昂塑疹愃幬锖茈y做，埃默里大學(xué)在這方面本身有長期的積累。”清華藥學(xué)院院長丁勝表示。今天，在美國，超過90%的艾滋病毒感染者，至少服用過一種由埃默里大學(xué)科學(xué)家研發(fā)出來的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類抗HIV藥物。

病毒學(xué)家和化學(xué)家喬治·佩特在業(yè)界聯(lián)合發(fā)明了一些治療艾滋病和乙肝的抗病毒藥物后，于2013年加入DRIVE，次年，他與同事便開始著手一項(xiàng)與國防有關(guān)的項(xiàng)目，目的是找到一種可以對付委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒的化合物。

該研究團(tuán)隊希望找到的化合物，可以對所有的冠狀病毒都有效。幾經(jīng)篩選和改造之后，便找到了化合物EIDD-2801，也就是如今的Molnupiravir。在對抗埃博拉病毒、基孔肯雅熱和流感病毒的測試中，“雷神之錘”都把它們擊倒了。

去年3月，該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，新冠病毒同樣在莫努匹韋的“射程范圍”之內(nèi)。同月，美國Ridgeback生物療法公司與埃默里達(dá)成合作，默克又在去年5月與Ridgeback達(dá)成合作，共同推動莫努匹韋的臨床開發(fā)。

輝瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化學(xué)骨架也是在SARS期間立項(xiàng)開發(fā)的，當(dāng)時其抑毒能力很好，但水溶性、吸收性不好，只能通過靜脈注射給藥，后來隨著SARS消失而停止了研發(fā)。

王浩然說，在過去一年半左右的時間里，輝瑞投入了大量的資源，把這個藥從注射劑做成口服制劑，且特異性很強(qiáng)，只需要非常少的劑量就可以達(dá)到抑制新冠“3CL”主蛋白酶活性的目標(biāo)。他研究了該藥物的臨床前的數(shù)據(jù)，從細(xì)胞層面藥效學(xué)到動物試驗(yàn)的毒理學(xué)等各個環(huán)節(jié)，“做得非常漂亮，是一個教科書級別的藥物開發(fā)流程”。

資深藥物研發(fā)人員德瑞克·洛夫感慨，在新冠病毒出現(xiàn)不到兩年的時間里，人類有了全新的、針對它的定制藥物。這樣的速度紀(jì)錄，想要打破它非常困難，他說，輝瑞在抗病毒蛋白酶領(lǐng)域有悠久的歷史，專業(yè)知識的積累使其有一個高起點(diǎn)。而根據(jù)參與該藥物研發(fā)的科學(xué)家所述，研發(fā)過程還利用到了人工智能（AI），在使用AI對其進(jìn)行優(yōu)化之后，才獲得了可以口服的PF-07321332，并將生物利用率從1.4%提高到了50%。

根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，從2020年1月到2021年6月，藥物研究人員在全球范圍內(nèi)啟動了數(shù)千項(xiàng)研究，其中有650多項(xiàng)在美國開展。目前擔(dān)任FDA代理專員的珍妮特·伍德考克認(rèn)為，這些試驗(yàn)在受試者招募上相互競爭，減慢了研究的速度。此外，她今年2月與人合寫的一份分析報告指出，截至去年11月，全球2895個臨床試驗(yàn)中，只有5%的試驗(yàn)足夠嚴(yán)謹(jǐn)，能夠產(chǎn)生可能有用的證據(jù)。

在丁勝看來，比較值得期待的可能的新冠藥物數(shù)量，也就在5個以內(nèi)。他所在的機(jī)構(gòu)也有一款針對新冠的新藥在研，和輝瑞的藥物是同一個靶點(diǎn)，已選定臨床候選藥物分子，且部分重要指標(biāo)的臨床前評價優(yōu)于輝瑞，只是沒有輝瑞的投入力量大，目前在做臨床前申報研究，預(yù)計明年進(jìn)入臨床研究。

公開報道表明，國藥集團(tuán)中國生物目前正在密集研發(fā)兩款新冠治療特效藥——新冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體。其中，前者已獲得國家藥監(jiān)局和阿聯(lián)酋衛(wèi)生和預(yù)防部頒發(fā)的國內(nèi)外臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文件，相關(guān)臨床試驗(yàn)也已展開。

王浩然相信，很少有機(jī)構(gòu)能夠做出比輝瑞這款Paxlovid更好的新冠口服藥，因?yàn)檫@是大公司幾十年的積累，再加上它是花大錢“燒”出來的。在國內(nèi)，大型藥企還多處在“創(chuàng)新性仿制”階段，而且從研發(fā)人員到知識沉淀，二者都有很大的差距。

是“游戲規(guī)則改變者”嗎？

莫努匹韋在英國被正式批準(zhǔn)當(dāng)天，英國衛(wèi)生與社會服務(wù)大臣薩伊德·賈維德說，“今天對我們國家來說是歷史性的一天。對于最脆弱的感染者來說，這將是游戲規(guī)則的改變者……他們很快就能接受這種開創(chuàng)性的治療。”此時，根據(jù)最近7天的平均數(shù)據(jù)，英國每天有大約4萬例新增新冠確診病例，這僅次于美國每天大約7.4萬人的發(fā)病率。

關(guān)于新冠口服藥可能會對疫情帶來的影響，資深藥物研發(fā)人員德瑞克·洛夫11月5日在《科學(xué)》網(wǎng)站上這樣論述：疫苗當(dāng)然是意義重大的，最好一開始就不感染，但的確存在一些突破性感染，更糟糕的是，因?yàn)橐呙缈杉靶院徒臃N意愿問題，世界上還有太多人沒有接種疫苗。

9月16日，在美國首都華盛頓紀(jì)念碑附近，草坪上悼念新冠逝者的白色旗幟。美國約翰斯·霍普全斯大學(xué)10月1日發(fā)布的新冠疫情最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至美國東部時間10月1日20時21分，美國累計新冠死亡病例超過70萬例。圖/新華

對于這部分人群，口服小分子藥物能夠讓絕大多數(shù)新冠感染者不住院，顯著地降低世界各地醫(yī)療系統(tǒng)的過重負(fù)擔(dān);同時，因?yàn)樗鼈兛梢苑乐辜膊夯退劳?，這對于確診者來說，在心理上也是巨大的解脫。

在有疫苗的基礎(chǔ)上，再配合這兩款藥，王浩然認(rèn)為，如果對防疫的標(biāo)準(zhǔn)不是特別高，那么基本上可以宣告疫情的結(jié)束了，因?yàn)榛疾『髱缀鯖]有人會死于新冠病毒感染。而且默克與輝瑞的兩款藥可以同時使用，就像HIV治療中的經(jīng)典雞尾酒療法：將逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑兩大類抗HIV藥物中的2～4種組合在一起服用，可以提高有效性以及避免病毒的抗藥性。

但是，香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授金冬雁并不認(rèn)為有了口服藥“加持”，終結(jié)新冠疫情就有了“無敵殺手锏”。他說，世界上很少有病毒性感染是可以依靠藥物被徹底控制的，因?yàn)檫@類藥物需要在感染早期服用，越早越好，否則就沒有效果。

丁勝也指出，針對急性呼吸道病毒感染，抗病毒藥物越早服用效果越好，當(dāng)病毒大量復(fù)制的時候，就不好被抑制了。這就需要盡早篩查出感染者，但是對新冠來說，通常確診的時候已經(jīng)比較晚了，很難把握服藥的最佳窗口期。如果一個人是無癥狀感染者，就更難以及時被辨別出來。在金冬雁看來，疫苗還是這一類呼吸道傳染病的最終克星，能夠使疫情減退甚至在人間消失。

一位藥學(xué)界人士在接受《自然》采訪中也表達(dá)了這種擔(dān)心，就是即使較貧窮的國家能夠負(fù)擔(dān)得起新冠口服藥，他們也不具備正確使用它所需的快速診斷能力。對于許多發(fā)展中國家，甚至一些富裕國家來說，快速檢測實(shí)際上是一個巨大的挑戰(zhàn)。

汕頭大學(xué)病毒學(xué)專家常榮山認(rèn)為，對于中國來說，這類口服藥的實(shí)際用途并不會很大，比較經(jīng)濟(jì)的、符合實(shí)際的方式，還是接種疫苗。他還擔(dān)心，如果有了對口服藥的依賴心理，反而會放松防控，不利于疫情控制。