低溫和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腸道菌群改善肥胖性胰島素抵抗研究進(jìn)展①

林寶璇 王朝格 翁錫全* 肖承煜 陳海鋒

(1.廣州體育學(xué)院 廣東廣州 510500;2.上海體育學(xué)院 上海 200438)

肥胖癥是現(xiàn)今全球范圍內(nèi)患病率最高的慢性非傳染性疾病，肥胖及其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅人類健康。最近發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在調(diào)節(jié)能量代謝、炎癥發(fā)面發(fā)揮重要作用。腸道菌群失衡可引起肥胖，引發(fā)慢性低度炎癥反應(yīng)，使胰島素調(diào)節(jié)糖、脂代謝功能下降，引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致2型糖尿病。因此，針對腸道菌群的干預(yù)可能成為預(yù)防和治療肥胖及胰島素抵抗的新方向。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)[1]，低溫和運(yùn)動(dòng)在降低肥胖大鼠體重的作用中與一些腸道菌群組分的變化顯著相關(guān)。該文將對腸道菌群對機(jī)體能量代謝、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，以及低溫和運(yùn)動(dòng)對腸道菌群的影響有關(guān)研究進(jìn)行綜述，為肥胖及其引發(fā)的胰島素抵抗的防治提供新思路。

1 腸道菌群在維持機(jī)體健康中的作用

健康機(jī)體的腸道菌群可通過產(chǎn)生大量生物活性因子，直接參與宿主飲食中的能量提取與儲(chǔ)存，以調(diào)節(jié)能量代謝平衡，這對維持機(jī)體的健康狀態(tài)（如正常體重和脂肪量水平）至關(guān)重要[2]。近年來發(fā)現(xiàn)，其還在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、胰島素敏感性等方面發(fā)揮著重要作用[3]，甚至有報(bào)道稱其對大腦也有直接影響[4]。因此，腸道菌群的失衡會(huì)直接或間接影響到機(jī)體的健康狀態(tài)。

1.1 腸道菌群失衡與肥胖發(fā)生和發(fā)展的因果關(guān)系

每個(gè)人的腸道中不僅存在非致病菌，還存在相當(dāng)數(shù)量的致病菌，機(jī)體的健康取決于致病菌和非致病菌之間的平衡。但腸道菌群的平衡很容易受到環(huán)境（溫度、pH等）、飲食等條件的改變而失衡。這種失衡可直接誘發(fā)腸道炎癥，導(dǎo)致能量攝入和消耗之間的不平衡，可能先于肥胖的發(fā)生，并促進(jìn)肥胖的發(fā)展[5]。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠攝入高脂飲食不會(huì)導(dǎo)致肥胖，但若將普通小鼠的腸道菌群移植至無菌小鼠體內(nèi)，同時(shí)無菌小鼠減少食物攝取后，無菌小鼠體內(nèi)脂肪含量顯著升高并出現(xiàn)胰島素抵抗[6]。腸道菌群在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體內(nèi)可以調(diào)節(jié)胰島素清除速率，若將來自營養(yǎng)型肥胖小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠中，則降低了無菌小鼠內(nèi)胰島素的降解速率[7]。一種與體脂分布和胰島素敏感性相關(guān)的人類變異基因（rs878394）與普氏菌的豐度也存在顯著關(guān)聯(lián)[8]。以上研究顯示，肥胖并不完全是由于能量攝入過多引起的，腸道菌群才是肥胖發(fā)生的必需條件，腸道菌群的組分豐度及其代謝物可能是調(diào)節(jié)機(jī)體代謝功能失調(diào)及探究肥胖發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的關(guān)鍵。

1.2 腸道菌群在調(diào)節(jié)胰島素抵抗中的作用

肥胖引發(fā)的慢性低度炎癥反應(yīng)是胰島素抵抗發(fā)生的重要因素，但其機(jī)制仍存在很大爭議，最近一些研究證明，胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展也可能是腸道菌群失衡造成的[9]。雖然腸道菌群個(gè)體之間存在較大的差異，但人體研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗肥胖女青少年的腸道菌群中表現(xiàn)出較高的厚壁菌門豐度和炎癥標(biāo)志物水平，如瘦素、高敏C反應(yīng)蛋白等[10]；與胰島素敏感的個(gè)體相比，具有胰島素抵抗的人群具有更高的炎癥因子水平和呼吸道病毒感染反應(yīng)[11]；肥胖受試者比普通受試者有更高的炎癥因子水平和更嚴(yán)重的哮喘，并顯示與腸道菌群有關(guān)[12]；但幸運(yùn)的是，腸道中非致病菌中的部分菌群可以分泌一些對機(jī)體有益的因子，如Sabapathy等人發(fā)現(xiàn)[13]，旨在降低機(jī)體炎癥性損傷的細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)基因大腸桿菌中產(chǎn)生的新型雜交細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-233(IL-233)，對小鼠和人的糖耐量也有積極的影響。增加這些有益菌及其代謝物的比例可能成為治療肥胖和降低胰島素抵抗的切入點(diǎn)。

2 低溫與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腸道菌群對改善肥胖和胰島素抵抗的作用

先前對腸道菌群的研究大多都集中在飲食方面。飲食結(jié)構(gòu)方式會(huì)隨著時(shí)間的推移緩慢塑造腸道菌群的結(jié)構(gòu)。例如，高膳食纖維飲食結(jié)構(gòu)可以增加腸道微生物多樣性和功能，降低長期肥胖人群的體重水平[14]，如低聚果糖種類和比例的調(diào)整可以增強(qiáng)腸道菌群的代謝[15]。同時(shí)，利用益生元[16]、復(fù)合益生菌[17]等手段來調(diào)節(jié)腸道菌群，可使體重下降，提高葡萄糖穩(wěn)態(tài)，減輕肥胖相關(guān)的代謝性內(nèi)毒素血癥，改善機(jī)體的代謝狀況，減輕胰島素抵抗。另一類對腸道菌群有調(diào)節(jié)作用的是中藥及藥食同源的食材，如黃連素[18]和辣椒素。有研究表明，辣椒素可以通過減少腸道中變形菌門的豐度，而減少腸道中的脂多糖濃度，從而發(fā)揮降脂作用，以預(yù)防胰島素抵抗和肥胖等[19]。但隨著對腸道菌群研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)低溫、運(yùn)動(dòng)等因素的干預(yù)也可調(diào)節(jié)腸道菌群組分的變化，并在肥胖和胰島素抵抗的治療中起著積極作用。

2.1 低溫環(huán)境

環(huán)境溫度的變化是地球上每個(gè)生物體為了生存和繁殖所必須應(yīng)對的，腸道菌群雖然都寄生在宿主體內(nèi)，尤其是在恒溫動(dòng)物體內(nèi)，腸道菌群的生存的環(huán)境溫度相對穩(wěn)定，但宿主在應(yīng)對外界環(huán)境溫度波動(dòng)時(shí)的生理反應(yīng)，也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的組分發(fā)生改變，且其在調(diào)節(jié)宿主的生理和行為，以適應(yīng)環(huán)境的過程中也起至關(guān)重要的作用。如暴露于低溫環(huán)境時(shí)，可引起腸道菌群的組成發(fā)生適應(yīng)性變化，以對機(jī)體的能量代謝產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，間歇低溫環(huán)境的適應(yīng)可增強(qiáng)腸道菌群的組分及機(jī)體的適應(yīng)性[20]。研究對飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠進(jìn)行急性和4周低溫處理后發(fā)現(xiàn)，其腸道菌群的種屬和水平趨于與無菌鼠相似，并且肩胛間的棕色脂肪組織產(chǎn)熱增加，顯示低溫暴露降低了飲食誘導(dǎo)的肥胖程度[21]。此外，無菌小鼠在不同環(huán)境溫度下進(jìn)行高脂飼料誘導(dǎo)肥胖后，對常溫小鼠進(jìn)行12℃小鼠的腸道菌群移植，發(fā)現(xiàn)與移植29℃小鼠的腸道菌群相比，常溫小鼠呈現(xiàn)較低的體重和體脂率，并伴隨著葡萄糖耐量改善。

Chevalier等在低溫暴露前8h讓小鼠飲用抗生素處理水以去除大腸菌群，發(fā)現(xiàn)消除大腸菌群后糞便含熱量較高，說明從食物中獲得較低能量。與隨意飼養(yǎng)的對照小鼠相比，限制食物攝取小鼠在急性低溫暴露期間體溫降低，并且在低溫下血糖和體重顯著下降。盡管食物攝取穩(wěn)定和飲水量稍有增加，在抗生素處理的小鼠中也發(fā)現(xiàn)耐寒能力下降和低血糖水平，但這種變化在短期或長期去除腸道菌群期間仍相對穩(wěn)定，這些數(shù)據(jù)說明在急性低溫下能量攝取有助于維持體溫，并且腸道菌群參與這個(gè)過程的調(diào)節(jié)。研究結(jié)果顯示，低溫下大腸菌群組分發(fā)生顯著變化，具體表現(xiàn)為厚壁菌門/擬桿菌比率提高，而疣微菌門幾乎消失[22]。以上說明，低溫可使機(jī)體能量代謝、腸道菌群組分發(fā)生顯著變化，并且這種改變可引起機(jī)體代謝調(diào)節(jié)反應(yīng)、增加胰島素敏感性。

有研究使用雄性勃蘭特田鼠進(jìn)一步探討了腸道菌群作為冷誘導(dǎo)產(chǎn)熱的中介的作用，證實(shí)寒冷的暴露改善了腸道菌群，提高了短鏈脂肪酸的濃度。此外，注射去甲腎上腺素也會(huì)導(dǎo)致冷暴露組食物攝入量和體重的下降，同時(shí)腸道微生物群組成也會(huì)發(fā)生改變。研究顯示，冷暴露組腸道菌群的移植通過激活cAMP-PKA-pCREB信號(hào)通路觸發(fā)了移植組田鼠體內(nèi)的生熱作用[23]。因此，腸道微生物群可能與宿主神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，調(diào)節(jié)冷適應(yīng)過程中的產(chǎn)熱和能量消耗。

此外，嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）可以作為能量傳感器，根據(jù)宿主的營養(yǎng)狀況或環(huán)境溫度調(diào)節(jié)能量效率。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)巴氏殺菌的A.muciniphila對小鼠的肥胖、葡萄糖耐量和胰島素抵抗有改善作用[24]。在超重或肥胖的胰島素抵抗受試者中也發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充了巴氏殺菌A.muciniphila的受試者減輕了體重和脂肪量，并降低了肝功能障礙和炎癥的指標(biāo)水平[25]。

2.2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)作為一種生理刺激，對機(jī)體腸道菌群具有一定的影響。大量研究表明，規(guī)律性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為一種穩(wěn)態(tài)刺激，具有多種抗炎作用，且與腸道菌群有關(guān)，其可以改變腸道菌群組成（使腸道菌群多樣化、增加良性菌群豐度）和腸道屏障功能，從而改善胰島素抵抗水平和控制糖尿病。研究指出，胰島素抵抗與某些腸道菌群的豐度過高有關(guān)，但運(yùn)動(dòng)可以改善血糖并顯著減少白色念珠菌和真菌豐度[26]。高脂肪飲食可導(dǎo)致母鼠和后代出現(xiàn)明顯的葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗和脂質(zhì)譜紊亂，但母鼠在孕期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減少不良菌種的數(shù)量并增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生相關(guān)菌種豐度，從而改善其胰島素敏感性和后代從幼年到成年的代謝紊亂[27]。

此外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的腸道菌群變化似乎與肥胖狀態(tài)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)增加了正常體重人群中腸道菌群的組分，但肥胖人群中并沒有體現(xiàn)，且一旦運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練停止，由運(yùn)動(dòng)引起的腸道菌群變化出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[28]。在接受過減肥手術(shù)的受試者也表現(xiàn)出術(shù)后腸道中有益菌群豐度的升高[29]。有研究指出，運(yùn)動(dòng)通過腸道菌群對機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)上可能是通過增加腸道菌群的產(chǎn)氫量完成的[30]。而增加腸道菌群產(chǎn)氫量也可能有不利影響，如額外的氫氣可能會(huì)導(dǎo)致腹脹和打嗝，這可能會(huì)損害正常的蠕動(dòng)和腸上皮功能或影響運(yùn)動(dòng)中乳酸代謝調(diào)節(jié)菌種[31]等。

不同的運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間和不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對腸道菌群的影響不一樣。在健康成年人中，長期體力活動(dòng)能增加腸道菌群的多樣性和代謝活性，但短期和中長期的運(yùn)動(dòng)干預(yù)（小于8周的耐力訓(xùn)練）似乎對腸道菌群的多樣性沒有什么影響。這表明運(yùn)動(dòng)對人類腸道菌群的多樣性的調(diào)節(jié)可能需要長時(shí)間進(jìn)行[32]。徐建方等人研究證實(shí)[33]，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)均能通過減少機(jī)體脂肪重量，有效降低體重，同時(shí)降低機(jī)體血清TNF-α、Visfatin水平，改善肥胖機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)，且抗阻運(yùn)動(dòng)方式在改善肥胖機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)效果上優(yōu)于有氧運(yùn)動(dòng)。

綜上所述，低溫和運(yùn)動(dòng)均能通過調(diào)節(jié)腸道菌群在促進(jìn)機(jī)體能量代謝中發(fā)揮積極作用，但對于低溫結(jié)合運(yùn)動(dòng)對腸道菌群組分影響的疊加效應(yīng)至今少有報(bào)道，在先前的動(dòng)物研究中，首次報(bào)道了低溫環(huán)境下運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)了肥胖大鼠腸道菌群組分的改變，重塑的腸道菌群具有顯著的減肥作用[1]，這為防治肥胖和胰島素抵抗提供了新方法。

3 結(jié)語

腸道菌群的失衡導(dǎo)致腸道的慢性低度炎癥是肥胖和胰島素抵抗發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵，提高腸道菌群組分和特定菌群豐度，對改善機(jī)體代謝功能水平至關(guān)重要。宿主可通過飲食或藥物對腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，對宿主的能量穩(wěn)態(tài)、葡萄糖耐量和慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，低溫和運(yùn)動(dòng)及兩者疊加的干預(yù)在減肥和降低胰島素抵抗中效果顯著，這可能是其通過對肥胖機(jī)體腸道菌群進(jìn)行重塑，從而逆轉(zhuǎn)腸道菌群的失衡狀態(tài)，最終改善了機(jī)體的代謝水平。