運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物與慢病防治①

李群鳳

(1.廣東科學(xué)技術(shù)職業(yè)學(xué)院體育健康學(xué)院 廣東珠海 510640;2.澳門科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 澳門 999078)

在“健康中國(guó)”大背景下，體醫(yī)融合可謂有效的方案。國(guó)務(wù)院《健康中國(guó)行動(dòng)（2019—2030年）》中指出，中國(guó)公共衛(wèi)生政策領(lǐng)域更加注重將疾病預(yù)防和健康促進(jìn)有效結(jié)合，體醫(yī)融合成為大勢(shì)所趨。2019年6月26日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊BMJ發(fā)表跨度23年，涉及近1.5萬(wàn)人數(shù)據(jù)的大規(guī)模隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)中老年人，包括心血管疾病、糖尿病和癌癥患者，無(wú)論過去的體力活動(dòng)水平和已確定的風(fēng)險(xiǎn)因素如何，都可以通過每天增加身體活動(dòng)來延長(zhǎng)壽命，可降低近一半的死亡率[1]。2019年8月1日，LIN W Y等人在PLoS Genetics發(fā)文，對(duì)18424名年齡在30～70歲之間的成年人，共調(diào)查了5項(xiàng)肥胖指標(biāo)、18種自我報(bào)告的常規(guī)運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)減輕肥胖遺傳易感性主要有6種運(yùn)動(dòng)：定期慢跑、登山、散步、步行運(yùn)動(dòng)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)舞蹈及瑜伽練習(xí)，而定期慢跑最為有效[2]。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與人類健康密切相關(guān)，而運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)腸道菌群。研究證實(shí)，腸道菌群產(chǎn)生的色氨酸衍生代謝物控制小鼠白色脂肪細(xì)胞中的miR-181家族表達(dá)，從而調(diào)節(jié)能量消耗和胰島素敏感性，進(jìn)而調(diào)節(jié)白色脂肪組織炎癥和肥胖[3]。研究還發(fā)現(xiàn)，機(jī)體通過對(duì)腸道菌群的免疫反應(yīng)預(yù)測(cè)患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，以及腸道菌群產(chǎn)生的咪唑丙酸可誘導(dǎo)2型糖尿病的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)能改變腸道菌群從而改善身體機(jī)能來延長(zhǎng)機(jī)體壽命[4]。以下就運(yùn)動(dòng)—腸道菌群—疾病之間的關(guān)系做最新綜述，期待運(yùn)動(dòng)在疾病防治、健康中國(guó)體醫(yī)結(jié)合方面提供新的防治策略。

1 運(yùn)動(dòng)與腸道菌群

最近研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能力與腸道菌群緊密相關(guān)。運(yùn)動(dòng)員的腸道微生物中，韋榮球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、甲烷短桿菌等菌群非常豐富[5]。為了確定運(yùn)動(dòng)成績(jī)和腸道細(xì)菌相關(guān)，有研究將馬拉松運(yùn)動(dòng)員賽前1周和賽后1周內(nèi)每日樣本進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)韋榮球菌群存在顯著差異。將糞便樣本中分離出的這種菌群接種到小鼠體內(nèi)，顯著增加了小鼠在跑步機(jī)上的運(yùn)動(dòng)時(shí)間。同時(shí)發(fā)現(xiàn)韋榮球菌群在乳酸代謝途徑中發(fā)揮作用，這一發(fā)現(xiàn)增加了運(yùn)動(dòng)期間肌肉活動(dòng)引起的全身乳酸進(jìn)入胃腸道并被韋榮球菌群代謝的可能性。乳酸作為該菌的唯一碳源，血清乳酸穿過上皮屏障進(jìn)入腸腔，將乳酸代謝為丙酸鹽，增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，直腸內(nèi)注射丙酸鹽可以增加小鼠跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)時(shí)間。運(yùn)動(dòng)后運(yùn)動(dòng)員韋氏菌甲基丙二酰輔酶A途徑的表達(dá)增多，甲基丙二酰輔酶A途徑是韋榮球菌群代謝乳酸的途徑[6]。這些研究表明，韋榮球菌群通過誘導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)化為丙酸鹽來提高運(yùn)動(dòng)時(shí)間，從而提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)。這些數(shù)據(jù)說明，運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的全身乳酸穿過腸道，并由韋氏菌代謝成結(jié)腸中的丙酸鹽，在結(jié)腸乙狀結(jié)腸和直腸區(qū)域被吸收，通過盆腔叢進(jìn)入循環(huán)，繞過肝臟，經(jīng)腔靜脈引流，直接進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，這表明機(jī)體在持續(xù)運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的乳酸可以被微生物群吸收并轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸以提高運(yùn)動(dòng)能力[7]。

由此可見，運(yùn)動(dòng)可改變腸道菌群組成，這種改變反過來也能提升機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力。這為提升糖尿病、心血管疾病等慢性疾病患者的運(yùn)動(dòng)能力，以及治療和恢復(fù)此類慢性疾病提供了有力的機(jī)制依據(jù)。

2 腸道菌群與糖尿病

最近研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病的發(fā)生與腸道微生物高度相關(guān)。2016年有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物分泌的乙酸鹽，能直接刺激宿主的迷走神經(jīng)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，若沒有腸道微生物，胰島β細(xì)胞內(nèi)的囊泡運(yùn)輸無(wú)法正常進(jìn)行[8]。同年發(fā)現(xiàn)，腸道微生物分泌一種蛋白會(huì)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖[9]。寡聚糖與潘氏細(xì)胞內(nèi)的免疫受體Nod2結(jié)合，促進(jìn)囊泡運(yùn)輸，促進(jìn)溶菌酶的分泌。Nod2所屬家族的另外一個(gè)受體Nod1，被發(fā)現(xiàn)與胰島素抵抗有關(guān)，并通過介導(dǎo)腸道微生物對(duì)胰島素分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)。由溶菌酶溶解微生物產(chǎn)生Nod1配體，能通過血液進(jìn)入β細(xì)胞，激活Nod1，使Nod1結(jié)合囊泡表面，并招募其他蛋白，促進(jìn)囊泡運(yùn)輸，推動(dòng)胰島素的加工與轉(zhuǎn)運(yùn)。沒有腸道微生物來發(fā)放這個(gè)通行證，胰島素的加工和分泌將無(wú)法正常進(jìn)行[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的丁酸，能改善人體的胰島素響應(yīng)；而另一種產(chǎn)物丙酸的異常，會(huì)提高2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。就連“神藥”二甲雙胍也需要通過腸道微生物來起作用，揭示了飲食、菌群和宿主之間復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)如何影響藥物的療效。這項(xiàng)研究的結(jié)果有助于指導(dǎo)飲食，開發(fā)可用于增強(qiáng)二甲雙胍有益作用的基因工程細(xì)菌，改善2型糖尿病患者健康狀況、延長(zhǎng)壽命[11]。有研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的咪唑丙酸誘導(dǎo)2型糖尿病，研究證實(shí)，腸道菌群能夠影響胰島素產(chǎn)生影響2型糖尿病。腸道菌群影響組氨酸代謝，導(dǎo)致咪唑丙酸形成，破壞細(xì)胞對(duì)胰島素作出反應(yīng)的能力。因此，降低細(xì)菌產(chǎn)生的咪唑丙酸或?qū)⒊蔀橐环N治療2型糖尿病的新方法[12]。

3 腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥

衰老伴隨著骨質(zhì)疏松癥，近年來發(fā)現(xiàn)腸道微生物可以調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥。在一項(xiàng)研究中，對(duì)老年男性和女性患者（n=417）給予干酪乳桿菌治療4個(gè)月后，與安慰劑治療組相比，患者骨折愈合（橈骨遠(yuǎn)端）增強(qiáng)[13]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了對(duì)骨密度的影響，凱菲爾發(fā)酵乳治療男性骨質(zhì)疏松癥（64～67歲）6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，Dexa測(cè)量的股骨頸骨密度增加了5%[14]?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，益生菌在整個(gè)生命中有保持骨骼健康的作用。

腸道微生物失調(diào)是由腸道微生物群組成或功能失衡引起的，主要是腸道疾病，由于腸粘膜的滲透性增加，可能具有系統(tǒng)性影響。這可能導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物（如脂多糖）進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，導(dǎo)致包括骨骼在內(nèi)較遠(yuǎn)部位的系統(tǒng)和局部組織炎癥，導(dǎo)致雄性小鼠腸道炎癥和骨丟失[15]。長(zhǎng)期的抗生素治療也會(huì)導(dǎo)致骨骼發(fā)育不良，如4～16周齡的雄性小鼠使用抗生素（氨芐西林和新霉素）后，B細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量減少，骨強(qiáng)度降低[16]。在牙周發(fā)育不良模型中，激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域1（nod1）（腸道免疫功能的一種受體），可避免小鼠的骨丟失，表明其在人類的類似情況下可能具有重要作用。益生菌治療可以通過維持腸道屏障功能，從而防止毒素進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，對(duì)發(fā)育不良的骨骼健康具有積極作用。有研究已經(jīng)證實(shí)，用益生菌羅伊氏乳桿菌6475調(diào)節(jié)腸道微生物群可以防止鏈球菌唑菌素（STZ）誘導(dǎo)的1型糖尿?。═ype 1 Diabetes,T1D）小鼠介導(dǎo)的骨丟失。經(jīng)羅伊氏乳桿菌6475治療的T1D小鼠脂肪細(xì)胞數(shù)量沒有增加，有益于骨骼健康。此外，研究表明，益生菌可以通過調(diào)節(jié)骨骼中Wnt10b的表達(dá)來預(yù)防T1D引起的骨丟失[17]。

4 腸道菌群與肥胖

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的紊亂導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)失調(diào)的小鼠會(huì)出現(xiàn)肥胖癥狀。用腸道細(xì)菌——嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（AKK菌）可以降低小鼠患肥胖癥、2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[18]。已有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏myd88基因的小鼠體內(nèi)，梭狀芽胞桿菌（Clostridia）的細(xì)菌水平明顯下降，而另一種叫做脫硫弧菌（Desulfovibrio）的細(xì)菌則明顯增長(zhǎng)。接下來在myd88基因出現(xiàn)突變的肥胖小鼠體內(nèi)引入這些有益的細(xì)菌，能逆轉(zhuǎn)它們的肥胖癥狀。而在無(wú)菌環(huán)境下生長(zhǎng)的突變小鼠，如果體內(nèi)帶有這些細(xì)菌，也會(huì)變得更為精瘦。兩類腸道菌群的平衡，是小鼠肥胖與否的關(guān)鍵[19]。從機(jī)理上看，梭狀芽胞桿菌能夠通過降低一種叫做CD36的蛋白的表達(dá)，減少對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收。myd88基因發(fā)生突變的小鼠，體內(nèi)的一種免疫球蛋白IgA會(huì)減少。免疫系統(tǒng)通過影響腸道菌群，調(diào)控小鼠的代謝與肥胖。一旦IgA的含量下降，腸道菌群就會(huì)出現(xiàn)紊亂，小鼠的腸道拼命吸收脂肪酸，出現(xiàn)明顯的肥胖癥狀。

Science報(bào)道，免疫系統(tǒng)是維持腸道內(nèi)各種細(xì)菌之間的平衡，削弱身體的防御能力會(huì)導(dǎo)致某些細(xì)菌種類控制其他種類。在免疫功能受損的小鼠中觀察到的肥胖，是由于機(jī)體的防御系統(tǒng)無(wú)法正確識(shí)別細(xì)菌。這種變化使腸道不太適合梭狀芽孢桿菌，導(dǎo)致更多的脂肪吸收和體重過度增加，隨著時(shí)間的推移，小鼠也出現(xiàn)了2型糖尿病的癥狀。腸道細(xì)菌梭狀芽孢桿菌（一種由20～30種細(xì)菌組成的細(xì)菌）可以預(yù)防肥胖，梭狀芽孢桿菌通過阻斷腸道吸收脂肪的能力來防止體重增加，應(yīng)用此方法能夠針對(duì)肥胖、2型糖尿病和其他相關(guān)代謝紊亂進(jìn)行集中治療[20]。

5 腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)性疾病

現(xiàn)在有研究發(fā)現(xiàn)，情感、神經(jīng)疾病與腸道菌群關(guān)系密切。自閉癥患者不僅伴有神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，同時(shí)還伴有線粒體、免疫系統(tǒng)、新陳代謝功能異常和胃腸道炎癥等，是一系統(tǒng)性疾病[21]。自閉癥患者胃腸道的免疫異?？梢l(fā)大腦發(fā)育障礙。自閉癥患者多伴有便秘、反酸、打嗝、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，營(yíng)養(yǎng)物的吸收存在障礙，有害的物質(zhì)可穿過腸道粘膜，通過血液經(jīng)血腦屏障進(jìn)入大腦。2016年，有研究表明腸道微生物在控制宿主免疫和腦功能方面發(fā)揮了重要作用，腸道菌群的不同組成在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中起著關(guān)鍵作用。自閉癥患者的免疫異常聯(lián)接腸腦軸，腸道菌群和大腦功能間的交流是通過迷走神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫3條途徑來實(shí)現(xiàn)。胃腸道和血腦屏障功能的改變，產(chǎn)生慢性神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)形成、遷移及突觸的塑造，導(dǎo)致神經(jīng)病變。所以自閉癥是神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)，包括腸道菌群在內(nèi)的消化系統(tǒng)等多領(lǐng)域干預(yù)的綜合工程。

抑郁癥是一種情感障礙性疾病。近年來，很多科學(xué)家都發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生與機(jī)體腸道菌群有關(guān)，腸道菌群治療的有效性和安全性明顯高于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的抗抑郁藥物。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者與腸道菌群的關(guān)系微妙，患有抑郁癥的受試者的微生物組中缺少2種腸道微生物，即糞球菌屬細(xì)菌（Coprococcus）和小類桿菌屬細(xì)菌（Dialister）[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的變化可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而通過菌群移植可顯著改善患者癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，敲除NLRP3基因的小鼠與野生型抑郁行為小鼠腸道菌群的組成相比有顯著性差異，這種行為的差異很有可能與腸道菌群的變化高度相關(guān)，同時(shí)NLRP3炎性小體的缺失會(huì)影響小鼠腸道菌群的組成，NLRP3敲除的小鼠機(jī)體的運(yùn)動(dòng)活性顯著高于野生型小鼠，而且NLRP3敲除的小鼠的腸道菌群的共存和移植還能避免敲除NLRP3對(duì)小鼠一般運(yùn)動(dòng)功能的影響。與此同時(shí)，研究者還發(fā)現(xiàn)，移植NLRP3被敲除后的小鼠機(jī)體的腸道菌群就能夠減緩慢性壓力所誘導(dǎo)的小鼠機(jī)體的抑郁癥行為。NLRP3敲除小鼠和野生型小鼠機(jī)體中腸道菌群的組成存在明顯差異，主要表現(xiàn)為厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌相對(duì)豐度的差異，利用NLRP3敲除小鼠腸道菌群進(jìn)行的糞便微生物移植（FMT）能夠顯著減緩慢性壓力小鼠機(jī)體的抑郁癥樣行為，由于circHIPK與抑郁癥之間存在一定關(guān)聯(lián)，結(jié)果證明，相比對(duì)照組而言，circHIPK的表達(dá)水平在慢性壓力小鼠機(jī)體中會(huì)明顯增加，糞便微生物移植（FMT）或能通過抑制circHIPK的表達(dá)來改善慢性壓力小鼠機(jī)體中星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常。這項(xiàng)研究表明抑郁癥個(gè)體中腸道菌群—circHIPK—星形膠質(zhì)細(xì)胞軸的存在，移植NLRP3敲除小鼠的腸道菌群或有望作為一種治療抑郁癥的新型療法[23]。

越來越多的研究證明，腸道菌群與運(yùn)動(dòng)障礙疾病關(guān)系緊密。帕金森病人常伴有便秘之苦，且往往比運(yùn)動(dòng)障礙疾病癥狀出現(xiàn)的更早。也有研究證明，帕金森病可能源于腸道菌群，對(duì)神經(jīng)有損傷的蛋白可能從腸道經(jīng)過腸-腦軸傳到大腦所致。這為該病的檢驗(yàn)預(yù)防和阻止病情惡化，甚至是治療提供了一個(gè)全新模型[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦內(nèi)的α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）會(huì)出現(xiàn)異常，且α-syn在腦中錯(cuò)誤折疊并大量堆積，導(dǎo)致如大腦黑質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而誘發(fā)多巴胺——調(diào)控運(yùn)動(dòng)、情緒之關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)的減少。Ted Dawson等人將致病蛋白α-syn注射到正常小鼠的腹腔腸道中。在第1、3、7、10個(gè)月中，分別取小鼠的腦組織分析發(fā)現(xiàn)：1個(gè)月后，致病蛋白已經(jīng)擴(kuò)散到腦干；3個(gè)月后，擴(kuò)散到藍(lán)斑、黑質(zhì)、杏仁核，甚至下丘腦及前額葉區(qū)；7個(gè)月后，到達(dá)海馬、紋狀體和嗅球等更多區(qū)域，且腦成像技術(shù)顯示，小鼠腦中生產(chǎn)多巴胺的神經(jīng)元明顯減少，出現(xiàn)帕金森病理特癥。當(dāng)手術(shù)切斷小鼠的迷走神經(jīng)后，可阻止病理性α-syn蛋白的蔓延，7個(gè)月后這些小鼠的腦內(nèi)沒有出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，與正常小鼠類似，未表現(xiàn)出認(rèn)知障礙。這些結(jié)果有力地支持了帕金森病源于腸道傳到大腦的假設(shè)，可以作為治療時(shí)一個(gè)新的靶點(diǎn)，阻止α-syn蛋白從腸傳播到腦[25]。

成年后大腦中依然會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元，隨著年齡增長(zhǎng)，這種能力逐漸下降，認(rèn)知功能也逐漸衰退。研究發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠中免疫細(xì)胞竟然會(huì)突破血腦屏障入侵大腦，干擾神經(jīng)干細(xì)胞增殖。與年輕小鼠相比，衰老小鼠的大腦SVZ區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞譜系顯著減少，T細(xì)胞顯著增多[26]。老年人的側(cè)腦室同樣也有T細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)入腦的T細(xì)胞會(huì)釋放一種信號(hào)分子干擾素γ。這一發(fā)現(xiàn)或許為衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙提供了潛在的治療靶點(diǎn)。Cell Research的研究報(bào)道，腸道菌群紊亂可誘發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥導(dǎo)致阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease,AD），研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致包括苯丙氨酸、異亮氨酸等必需氨基酸在內(nèi)的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生異常，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進(jìn)Th1細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞的分化和增殖，進(jìn)而增加外周促炎型Th1等免疫細(xì)胞向大腦中的侵潤(rùn)，誘發(fā)大腦神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致AD認(rèn)知障礙。重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周與中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau過度磷酸化，可以改善認(rèn)知功能障礙[27]。

6 結(jié)論與展望

近年來的研究已證明運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，進(jìn)而提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)。而腸道菌群與AD、糖尿病、骨質(zhì)疏松、肥胖及心血管疾病、神經(jīng)和精神類疾病等高度相關(guān)。大量研究證明，運(yùn)動(dòng)能有效降低Aβ沉積，改善AD癥狀；科學(xué)運(yùn)動(dòng)配合二甲雙胍能有效改善糖尿病，目前也是最為常用和科學(xué)的治療方案；科學(xué)運(yùn)動(dòng)能有效防治骨質(zhì)疏松癥；運(yùn)動(dòng)可降低肥胖、改善心血管疾病；合理運(yùn)動(dòng)可改善自閉癥和抑郁癥。腸道菌群與這些疾病的治療與康復(fù)緊密相關(guān)，運(yùn)動(dòng)又能調(diào)節(jié)腸道菌群，是否運(yùn)動(dòng)能通過調(diào)節(jié)腸道菌群為這些疾病的治療與康復(fù)提供新的方法和策略，將成為運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域新的熱點(diǎn)問題。