血清PAPP-A PlGF表達(dá)與妊娠期代謝綜合征的相關(guān)性分析

王 圓 李福祥

妊娠期代謝綜合征(gestational metabolic syndrome，GMS)是妊娠期發(fā)生的一組臨床代謝紊亂癥候群，包括肥胖、胰島素抵抗、血壓升高、脂代謝異常等。GMS可導(dǎo)致早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育受限、巨大兒等不良妊娠結(jié)局，且可增加遠(yuǎn)期母子心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。因此，探究GMS發(fā)生的影響因素，對預(yù)防和治療GMS具有重要作用。妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)于1974年在孕婦血清中被發(fā)現(xiàn)，因而得名，PAPP-A與多種妊娠并發(fā)癥有關(guān)。胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)是一種分泌型二聚體糖蛋白，其基因定位于染色體14q14，屬于血管內(nèi)皮生長因子家族的一員，主要表達(dá)于胎盤、肺及心臟組織中，能夠參與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及血管新生，在維持滋養(yǎng)細(xì)胞正常發(fā)揮功能方面具有重要作用。目前，PAPP-A、PlGF與GMS關(guān)系的報(bào)道仍較少。因此，本研究通過檢測血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平，分析二者與GMS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，旨在為治療GMS及改善患者妊娠結(jié)局提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年3月至2019年12月棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院收治的121例GMS患者作為觀察組，年齡23～39歲，平均(28.39±3.01)歲；孕周33～40周，平均(36.17±2.91)周。選取同期無并發(fā)癥的正常妊娠婦女121例作為對照組，年齡23～39歲，平均(28.86±3.47)歲；孕周33～40周，平均(36.33±2.61)周。兩組對象年齡、孕周進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎、頭位妊娠者；②在本院建卡行常規(guī)產(chǎn)檢并分娩者；③臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前存在代謝綜合征、高血壓、糖尿病者；②合并血液系統(tǒng)疾病者；③合并多囊卵巢綜合征者；④妊娠期并發(fā)感染者；⑤借助輔助生育技術(shù)妊娠者；⑥合并心血管疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象均知情并同意。

1.3 GMS診斷標(biāo)準(zhǔn) ①孕前身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥25 kg/m；②診斷為妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)；③三酰甘油(triglyceride，TG)≥3.23 mmol/L；④血壓升高，血壓≥140/90 mmHg。上述4項(xiàng)均符合或符合其中3項(xiàng)者即可診斷為GMS。

1.4 方法

1.4.1 臨床資料收集 受試者于靜息狀態(tài)下測量坐位血壓，測試時，使血壓袖帶與心臟位于同一水平線上，測量2次(間隔時間為6 h)，計(jì)算收縮壓、舒張壓平均值。研究對象確診GMS后，清晨采集5 mL空腹肘靜脈血，離心(3 000 r/min，15 min)，收集上層血清并保存于-80℃冰箱中，檢測前取出放置室溫。采用日立7600全自動生化分析儀檢測TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、1 h血糖(blood glucose，BG)及2 h BG水平。另外，記錄研究對象孕前BMI和妊娠結(jié)局情況。

1.4.2 血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平，試劑盒購于上海酶研生物科技有限公司，貨號分別為M-01373、M-01377，試驗(yàn)操作嚴(yán)格遵循試劑盒說明書，檢測450 nm處吸光度值，繪制濃度-吸光度標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算血清標(biāo)本中PAPP-A、PlGF表達(dá)水平。以觀察組患者血清TC、HDL-C、LDL-C、PAPP-A、PlGF表達(dá)水平的平均值為界，分別將TC、HDL-C、LDL-C、PAPP-A、PlGF分為低表達(dá)(低于各指標(biāo)平均值者)和高表達(dá)(高于各指標(biāo)平均值者)。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象臨床資料比較 觀察組患者孕前BMI、收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、FBG、1 h BG、2 h BG均高于對照組，HDL-C低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組對象臨床資料比較

2.2 兩組對象血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平比較 觀察組患者血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組對象血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平比較

2.3 觀察組患者血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平與基線指標(biāo)相關(guān)性分析 Pearson分析結(jié)果顯示，觀察組患者血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平與收縮壓、TG、TC、LDL-C、FBG、1 h BG、2 h BG均呈負(fù)相關(guān)(

P

<0.05)，與HDL-C均呈正相關(guān)(

P

<0.05)。見表3。

表3 觀察組患者血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平與基線指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4 血清PAPP-A、PlGF對GMS的診斷價值 以參考文獻(xiàn)中GMS診斷標(biāo)準(zhǔn)作為金標(biāo)準(zhǔn)，分別以PAPP-A、PlGF及二者聯(lián)合為檢驗(yàn)變量，以發(fā)生GMS為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示，血清PAPP-A、PlGF單獨(dú)診斷GMS的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.807(95%CI：0.753～0.861)和0.831(95%CI：0.781～0.881)，此時對應(yīng)的截?cái)嘀捣謩e為171.53 mg/L和93.11 pg/mL，敏感度分別為76.90%和70.20%，特異度分別為71.90%和82.60%。血清PAPP-A、PlGF聯(lián)合診斷GMS的AUC為0.886(95%CI：0.846～0.927)，敏感度、特異度分別為81.00%和83.50%，與血清PAPP-A、PlGF單獨(dú)診斷相比，二者聯(lián)合診斷的靈敏度、特異度較高。見圖1。

圖1 血清PAPP-A、PlGF診斷GMS的ROC曲線

2.5 影響孕婦發(fā)生GMS的多因素logistic回歸分析 以孕婦是否發(fā)生GMS為因變量(未發(fā)生GMS=0，發(fā)生GMS=1)，以孕前BMI、高血壓、TG、TC、HDL-C、LDL-C、GDM、PAPP-A、PlGF為自變量(賦值見表4)，采用向前逐步回歸法進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，孕前BMI≥25 kg/m、高血壓、TG≥3.23 mmol/L、LDL-C高表達(dá)、GDM、PAPP-A低表達(dá)、PlGF低表達(dá)均是孕婦發(fā)生GMS的危險因素(

P

<0.05)。見表5。

表4 變量賦值情況

表5 影響孕婦發(fā)生GMS的多因素logistic回歸分析

2.6 觀察組患者血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系 與PAPP-A、PlGF高表達(dá)者相比，PAPP-A、PlGF低表達(dá)者巨大兒、早產(chǎn)兒發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表6。

表6 觀察組患者血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系[例(%)]

3 討論

PAPP-A由2個多肽鏈通過二硫鍵連接，妊娠期PAPP-A可由蛻膜細(xì)胞及胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌并釋放到母體血液循環(huán)中，且其水平隨妊娠孕周增加而升高。研究發(fā)現(xiàn)PAPP-A參與高血壓的發(fā)生、演變。畢雪玲等研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦血清PAPP-A水平明顯低于對照組，可作為預(yù)測GDM的血清學(xué)指標(biāo)。但PAPP-A與GMS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系尚不明確。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清PAPP-A表達(dá)水平較對照組低，與畢雪玲等研究類似，提示血清PAPP-A表達(dá)水平降低可能與GMS發(fā)生有關(guān)。Pearson分析結(jié)果顯示，觀察組患者血清PAPP-A表達(dá)水平與收縮壓、TG、TC、LDL-C、FBG均呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示PAPP-A可能參與GMS發(fā)生、發(fā)展。ROC曲線結(jié)果顯示，PAPP-A對GMS有一定診斷價值，可能成為早期診斷GMS的生物學(xué)指標(biāo)，但診斷敏感度、特異度較低，臨床應(yīng)用價值有限。

在妊娠過程中，PlGF水平變化趨勢與胎盤供氧情況一致，缺氧狀態(tài)下，血清PlGF水平較低，氧分壓上升時，PlGF合成增加，其異常表達(dá)與子癇前期的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。潘鳳娟等研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期孕婦的血清PlGF水平明顯低于輕度子癇前期孕婦和健康孕婦，檢測PlGF有利于子癇前期孕婦的病情診斷。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組患者血清PlGF表達(dá)水平較低，且與收縮壓、TG、TC、LDL-C、FBG均呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)，與潘鳳娟等研究類似，提示PlGF可能參與GMS的發(fā)生、演變，臨床應(yīng)加強(qiáng)PlGF水平監(jiān)測。ROC曲線結(jié)果顯示，血清PlGF可單獨(dú)診斷GMS，但診斷價值不高。本研究進(jìn)一步采用血清PAPP-A、PlGF聯(lián)合診斷GMS，結(jié)果顯示AUC及診斷敏感度、特異度均有所提高，提示二者聯(lián)合可能更有利于診斷GMS。

本研究結(jié)果顯示，孕前BMI≥25 kg/m、高血壓、TG≥3.23 mmol/L、LDL-C高表達(dá)、GDM、PAPP-A及PlGF低表達(dá)是孕婦發(fā)生GMS的危險因素，提示除關(guān)注孕前BMI、高血壓、TG、LDL-C、GDM因素外，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注妊娠期PAPP-A、PlGF低表達(dá)孕婦，以預(yù)防GMS的發(fā)生。GMS患者機(jī)體呈現(xiàn)為慢性、低度炎癥反應(yīng)特點(diǎn)，可能發(fā)生胎兒生長受限、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，另外，患者遠(yuǎn)期發(fā)生心血管系統(tǒng)疾病、2型糖尿病的風(fēng)險較高。高翠玲等研究報(bào)道，GDM孕婦血清PlGF水平降低與不良妊娠結(jié)局及胎兒并發(fā)癥有一定關(guān)聯(lián)。本研究也得出相似的結(jié)果，與PAPP-A、PlGF高表達(dá)者相比，PAPP-A、PlGF低表達(dá)者巨大兒、早產(chǎn)兒發(fā)生率較高，應(yīng)對PAPP-A、PlGF低表達(dá)者進(jìn)行早期監(jiān)測并及時干預(yù)，以改善GMS患者妊娠結(jié)局。

綜上所述，GMS患者血清PAPP-A、PlGF為低表達(dá)，對GMS有一定診斷價值，是孕婦發(fā)生GMS的危險因素，且GMS患者血清PAPP-A、PlGF表達(dá)水平與妊娠結(jié)局有關(guān)，可用于GMS患者的早期診斷及妊娠結(jié)局評估。本研究僅關(guān)注PAPP-A、PlGF水平異常情況，未對其參與GMS的具體作用機(jī)制深入探究，后續(xù)工作將以此為重點(diǎn)進(jìn)行探究。