復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的療效及安全性Meta分析*

楊 彤，劉學(xué)偉，李建偉，許孟月，馮 磊

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；3.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

銀屑?。╬soriasis）是一種慢性炎癥性皮膚病，皮損表現(xiàn)為瘙癢性紅斑，數(shù)層銀白色鱗屑覆于其上，剝?nèi)ケ韺喻[屑可見半透明薄膜并伴隨篩狀出血點，皮損局限或廣泛，部分患者可見皮損部灼熱、疼痛。據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）報告：全球范圍內(nèi)的銀屑病患病率為0.09%～11.43%[1]，而我國已達(dá)到0.47%[2]，且仍表現(xiàn)為持續(xù)增高的趨勢，實際患病人數(shù)可達(dá)600萬以上。

銀屑病的發(fā)病機制與免疫、遺傳、內(nèi)分泌、感染等因素相關(guān)，病因復(fù)雜，缺少一致性治療方案。根據(jù)治療指南與共識，當(dāng)前治療主要針對患者病情的輕重采取對應(yīng)的局部或系統(tǒng)治療[3]。西醫(yī)治療以生物制劑、維A酸類、免疫抑制劑等為主，但具有較多潛在不良反應(yīng)，停藥后易復(fù)發(fā)，臨床使用過程中存在較多風(fēng)險[4-5]，局限了其使用范圍。與此同時，中醫(yī)學(xué)以其獨立的辨證、診治系統(tǒng)，近年來在銀屑病防治過程中起到了重要作用。中醫(yī)治療銀屑病多從“血”論治，風(fēng)邪外束，熱毒內(nèi)蘊，燔灼氣血則外發(fā)為皮疹。復(fù)方青黛膠囊（丸）具有涼血解毒、清熱消斑、祛風(fēng)止癢的功效，治療本病臨床療效顯著，不良反應(yīng)較小。因此復(fù)方青黛膠囊（丸）被廣泛應(yīng)用于尋常型銀屑病血熱證的治療[6]。但由于該藥相關(guān)研究規(guī)模較小，結(jié)論存在爭議，需要更科學(xué)地評估其療效及安全性。因此，本研究采用Meta分析方法試圖科學(xué)地評估復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的療效及不良反應(yīng)，旨在為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT），文獻(xiàn)語種要求中文或英文。（2）研究對象：受試者符合尋常型銀屑病血熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《臨床皮膚病學(xué)》[7]擬定。（3）干預(yù)措施：治療組給予復(fù)方青黛膠囊(丸)或聯(lián)合其他治療，對照組給予其他常規(guī)治療藥物或安慰劑治療，余治療措施相同。（4）結(jié)局指標(biāo)：①總有效率；②PASI評分；③不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定分為治愈、顯效及無效。由于各研究間結(jié)局指標(biāo)存在一定差異，為便于統(tǒng)計，定義皮損全部消退，可遺留部分色素沉著，治療指數(shù)≥90%為治愈；皮損部位改善明顯，治療指數(shù)60%～90%為顯效；皮損基本無改善，治療指數(shù)＜60%為無效。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）病例報告、會議文件、綜述、回顧性調(diào)查；（2）重復(fù)文獻(xiàn)；（3）研究數(shù)據(jù)不完整或結(jié)論效應(yīng)不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)；（4）試驗方案不合理的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索 通過主題詞與自由詞檢索相結(jié)合的方法分別檢索萬方、中國知網(wǎng)、維普、Cochrane Library、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)復(fù)方青黛膠囊（丸）或聯(lián)合其他療法治療尋常型銀屑病的RCT文獻(xiàn)，檢索時間截至2020年3月1日。（1）中文檢索詞：“白疕”“銀屑病”“復(fù)方青黛膠囊”及“復(fù)方青黛丸”。（2）英文檢索詞：“compound Indigo Naturalis”“compound qingdai”“psoriasis”“Psoriases”。

1.4 文獻(xiàn)篩查 由2名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，有序進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提煉與交叉核查，過程獨立進(jìn)行。分別提取符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的研究作者、文獻(xiàn)發(fā)表時間，以及干預(yù)措施、樣本量與結(jié)局指標(biāo)等，整理至資料登記表格。如過程中出現(xiàn)意見分歧由2位研究人員共同商討決定，必要時征詢第三方或原作者意見。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析。計數(shù)資料選取比值比（OR）與95%CI表達(dá)，計量資料采用均數(shù)差（MD）與95%CI表達(dá)。對于納入試驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若I2＜50%，P＞0.1，即各研究間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，則運用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，P＜0.1，即各研究間存在一定異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并且需分析其異質(zhì)性來源，必要時進(jìn)一步亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)關(guān)鍵詞于數(shù)據(jù)庫中初步篩選出文獻(xiàn)186篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過查重，瀏覽標(biāo)題與摘要后篩得文獻(xiàn)15篇。繼續(xù)閱讀全文，根據(jù)研究對象需符合尋常型銀屑病血熱證等的納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻(xiàn)7篇[8-14]，共620例患者，試驗組324例，對照組296例。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評價7項研究中，兩組受試者基礎(chǔ)信息均衡，具有可比性。納入研究均采用隨機化分組，其中3項研究[9,12,14]提及了具體的隨機分配方法，但未描述分配隱藏、盲法及盲法結(jié)果的評估。納入研究的具體信息見表1，風(fēng)險偏倚評估見圖2～3。

表1 納入研究的基本信息

圖2 風(fēng)險偏倚評估圖

圖3 風(fēng)險偏倚評估匯總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率比較7項研究[8-14]均報告了總有效率，共涉及620例患者，以總有效率（總顯效率+總治愈率）為療效指標(biāo)。納入研究間存在同質(zhì)性（I2＜42%，P=0.11)，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.01，95%CI（1.41，2.85），P＜0.000 1]，即臨床中使用常規(guī)療法聯(lián)合復(fù)方青黛膠囊治療尋常性銀屑病的療效較好。（見圖4）

圖4 總有效率比較的森林圖

2.3.2 PASI評分比較4項研究[8，11-12，14]報告了PASI評分，納入研究存在異質(zhì)性（I2=64%，P=0.04），故選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者PASI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.76，95%CI（-2.70，-0.82），P=0.000 3]。（見圖5）

圖5 PASI評分比較的森林圖

2.3.3 其他結(jié)局指標(biāo)比較 （1）不良反應(yīng)發(fā)生率：納入文獻(xiàn)中有1項研究[13]記錄了不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。4項研究[8-10,12]描述了不良反應(yīng)，但未進(jìn)一步分析。（2）復(fù)發(fā)率：1項研究[8]記錄了試驗組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（3）TNF-α、IL-17與IL-23水平：有2項研究[13-14]表明治療后兩組患者IL-17與IL-23的水平均明顯降低，試驗組下降幅度更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。1項研究[13]表明治療后試驗組患者血清TNF-α水平降低（P＜0.05），且下降幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（4）JAK3基因表達(dá)量：1項研究[14]表明治療后試驗組JAK3表達(dá)量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（5）血液流變學(xué)：1項研究[11]表明，治療后，試驗組和對照組全血黏度、紅細(xì)胞比容、血漿黏度較治療前降低，且試驗組下降幅度更大。說明復(fù)方青黛膠囊有益于銀屑病患者改善血液的高凝狀態(tài)，降低患者的血液黏度和血細(xì)胞比容。

2.3.4 敏感性分析 在總有效率的合并分析中，陳紅等[10]的研究權(quán)重最大且偏離最大，剔除該研究數(shù)據(jù)后對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，再次通過敏感性分析進(jìn)行評價，結(jié)果顯示：OR=2.62，95%CI（1.75，3.94），P＜0.000 01，異質(zhì)性明顯降低（P=0.62，I2=0%）。在PASI評分的合并分析中，剔除權(quán)重最大的相關(guān)試驗數(shù)據(jù)，異質(zhì)性出現(xiàn)明顯降低（P=0.31，I2=14%)，繼選用固定效應(yīng)模型（FEM），整合數(shù)據(jù)顯示：MD=-2.23，95%CI（-3.02，-1.44），P＜0.000 01。上述分析結(jié)果在剔除相關(guān)研究后合并效應(yīng)量的變化較不明顯，不足以推翻原有結(jié)論，這表明Meta分析結(jié)果具有相對穩(wěn)定性，具備臨床可信度。

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 通過繪制漏斗圖對納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚分析，納入試驗數(shù)據(jù)對稱性一般，提示存在發(fā)表偏倚可能。（見圖6）

圖6 有效率的漏斗圖

2.3.6 安全性評價 納入研究中共計5篇描述了不良反應(yīng)內(nèi)容。其中4篇文獻(xiàn)[9-10，12-13]中試驗組部分患者出現(xiàn)了間斷性胃部不適，輕度惡心，食欲下降，大便次數(shù)增加。其中2篇文獻(xiàn)[8，12]中試驗組部分患者在觀察期間出現(xiàn)了唇部干燥、脫皮、血脂升高的癥狀，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)的研究中治療手段均疊加了阿維A膠囊，且上述不良反應(yīng)均為阿維A膠囊的常見不良反應(yīng)，故考慮為阿維A膠囊導(dǎo)致。

3 討 論

銀屑病又名”白疕”。對于其病因病機，歷代醫(yī)家從不同的角度進(jìn)行論述，《醫(yī)學(xué)入門》言“疥癬皆血分燥熱”[15]；《外科大成》指出銀屑病是“由風(fēng)邪客于皮膚，血燥不能營養(yǎng)”[16]所致；《圣濟(jì)總錄》也載有：“其病得之風(fēng)濕客于腠理，搏于氣血，氣血痞澀”[17]，而近現(xiàn)代論治銀屑病的思路聚焦于從”血”論治，主張外感邪毒，入里化熱，閉塞經(jīng)絡(luò)，澀而不暢，繼而瘀毒外發(fā)形之如紅斑。加之燥邪傷陰，失于濡潤，故見層疊鱗屑。趙炳南等[18]提出可分別從血熱、血瘀、血燥論治。而盧傳堅等[19]經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，銀屑病中血熱證占比最大，約為32.86%，血熱證被認(rèn)為是銀屑病的最主要證型，故清熱涼血之劑的應(yīng)用在銀屑病的截斷與轉(zhuǎn)歸中尤為重要[20-21]。

復(fù)方青黛膠囊（丸）具有涼血解毒、清熱消斑的功效。其中，土茯苓具有一定調(diào)節(jié)免疫的作用[22]，青黛可促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的凋亡[23]，干預(yù)白細(xì)胞介素-17（IL-17）的分泌[24]。銀屑病作為一種免疫介導(dǎo)疾病，如樹突狀細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等相互作用形成了系統(tǒng)的致病網(wǎng)絡(luò)[25]。其中，皮膚中的T細(xì)胞和細(xì)胞因子IL-17、IL-23與TNF被視為免疫系統(tǒng)在其發(fā)病過程中的重要因素[26]。臨床也可通過監(jiān)測血清hs-CRP及PA水平對銀屑病進(jìn)行炎癥狀態(tài)的評估[27]。同時，有研究發(fā)現(xiàn)患者的全血黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞比容等指標(biāo)明顯升高[28]。藥理學(xué)研究顯示，銀屑病患者服用復(fù)方青黛膠囊后C-myc的表達(dá)水平顯著降低[29]，同時復(fù)方青黛膠囊可改善銀屑病患者細(xì)胞角化不全現(xiàn)象，抑制病原微生物，調(diào)節(jié)機體微循環(huán)，進(jìn)一步激活細(xì)胞免疫功能的同時還可改善患者血流變指標(biāo)。

基于以上觀點，本研究評估了復(fù)方青黛膠囊（丸）在銀屑病臨床施治過程中的有效率及安全性，旨在為臨床提供可信的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此次分析共納入7項研究，結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組[OR=2.01，95%CI（1.41，2.85），P＜0.000 1]，試驗組患者PASI評分低于對照組[MD=-1.76，95%CI（-2.70，-0.82），P=0.0003]。試驗組患者血流變相關(guān)指標(biāo)、復(fù)發(fā)率、JAK3基因表達(dá)水平、TNF-α、IL-17與IL-23水平較對照組的改善情況有顯著提高。不良反應(yīng)報告不充分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示復(fù)方青黛膠囊（丸）在尋常型銀屑病的臨床應(yīng)用中療效確切，服用過程可能會出現(xiàn)胃部不適、輕度惡心、大便次數(shù)增加等消化道癥狀，但當(dāng)前數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究存在的不足：（1）漏斗圖不對稱，表明納入研究中存在發(fā)表偏倚。（2）納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價較低，存在不同程度的選擇、實施、報告等偏倚問題，其中6篇文獻(xiàn)未對詳細(xì)的試驗隨機化分配方法及盲法進(jìn)行記錄，缺乏更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量、大樣本的隨機雙盲試驗數(shù)據(jù)證實。（3）納入文獻(xiàn)對于結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)不完全統(tǒng)一，是導(dǎo)致數(shù)據(jù)記錄出現(xiàn)偏差的可能來源。（4）納入研究普遍缺少后期隨訪及復(fù)發(fā)率等遠(yuǎn)期療效觀察，無法為藥物療效觀察提供更全面的數(shù)據(jù)。