扶正抗癌方聯(lián)合TACE、3-DCRT治療原發(fā)性肝癌的療效觀察*

閆瑞娟，李京濤，魏海梁，閆曙光，惠 毅，李 倩，常占杰

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000）

原發(fā)性肝癌在我國腫瘤致死病因中居第二位[1-2]。其主要包括肝內(nèi)膽管癌（ICC）、肝細(xì)胞癌（HCC）及HCC-ICC混合型，其中HCC占85%～90%。本研究中的肝癌為HCC，其患者大多有肝硬化基礎(chǔ)疾病，且臨床確診時(shí)常常為中晚期，故而70%的HCC患者不能行根治性手術(shù)治療[3-4]。目前臨床中對于不能手術(shù)的肝癌患者強(qiáng)調(diào)綜合治療模式，肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是姑息療法中最常用的治療方式之一[3]，三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）與常規(guī)二維放療技術(shù)相比，是基于高清晰度的CT、MRI等圖像的定位、計(jì)劃、照射等一體化的基礎(chǔ)之上，依據(jù)腫瘤形狀進(jìn)行放射治療，能夠使靶區(qū)劑量提高的同時(shí)有效減少其他正常肝組織受到的放射劑量，對于肝癌瘤體的控制具有較好效果[5]。中醫(yī)藥對改善原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量及延長生存期具有較好優(yōu)勢[3，6]。本研究應(yīng)用扶正抗癌方聯(lián)合TACE、3-DCRT治療原發(fā)性肝癌患者，觀察其臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[7]中肝癌的病理診斷規(guī)范及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中原發(fā)性肝癌脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：（1）神疲乏力；（2）脘腹脹滿；（3）納呆食少；（4）脅下痞塊。次癥：（1）少氣懶言；（2）口黏不欲飲；（3）惡心嘔吐；（4）大便稀溏；（5）舌淡或邊有齒痕，苔薄白，脈弦細(xì)或濡。凡具備4項(xiàng)主癥或包括“神疲乏力”在內(nèi)的3項(xiàng)主癥加2項(xiàng)次癥者（舌脈另計(jì)），即辨證為本證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～75歲；（3）無法或拒絕手術(shù)切除者；（4）符合介入及介入后放療適應(yīng)證者；（5）無重要器官的功能損害，無明顯骨髓抑制；（6）Child-Pugh分級為A級或B級；（7）生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)Karnofsky評分＞60分；（8）自愿參加本研究，依從性好，并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）繼發(fā)性肝癌；（2）有肝外或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）有介入、放療禁忌證者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）因其他疾病而無法完成整個治療計(jì)劃者。

1.4 研究對象 本研究通過陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查（SZFYIEC-PJ-KY-2016年第[24]號）。收集2017年1月至2018年12月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病一科住院確診為原發(fā)性肝癌的患者50例，隨機(jī)分為兩組，每組25例。

1.5 治療方法

1.5.1 西醫(yī)治療（1）肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）：患者仰臥位，采取Seldinger法，從右側(cè)股動脈穿刺插管，行肝動脈造影后將導(dǎo)管送至靶動脈，注入稀釋后化療藥物，然后注入碘化油等栓塞，封堵器封堵穿刺部位?；熕幬铮罕戆⒚顾?0 mg，5-氟尿嘧啶1 000 mg，洛鉑50 mg。（2）三維適形放療（3-DCRT）：通過CT圖像的精確定位，獲得腫瘤臨床靶體積、大體腫瘤體積及計(jì)劃靶體積，根據(jù)腫瘤形狀采取共面等中心照射，以計(jì)劃靶體積為中心，使90%等劑量線完全覆蓋計(jì)劃靶體積，涉及的重要臟器、劑量控制在TD5/5的安全范圍之中。平均放療劑量40～55 Gy，4～8 Gy/次，時(shí)長2.5～3.5周，次數(shù)8～11次。照射劑量需依據(jù)患者受照射體積相應(yīng)變化。

1.5.2 中醫(yī)治療 扶正抗癌方：黨參20 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，炙甘草10 g，陳皮15 g，柴胡10 g，枳殼10 g，郁金12 g，丹參20 g，半枝蓮20 g，白花蛇舌草20 g。水煎取藥液400 mL分早晚2次空腹溫服。中藥液由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室制備。

1.5.3 分組治療方案（1）治療組：扶正抗癌方聯(lián)合TACE、3-DCRT治 療。在 行TACE的 第1天 開 始 服 用 中 藥，直 至3-DCRT結(jié)束后14 d。（2）對照組：TACE、3-DCRT治療。TACE、3-DCRT分別在我院介入科、放療科完成。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前和治療結(jié)束后4周分別評估患者實(shí)體瘤大小、生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)Karnofsky評分、細(xì)胞免疫功能、毒副反應(yīng)及生存率。影像學(xué)檢查均以上腹部MRI為標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 近期療效參照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]擬定。完全緩解（CR）：實(shí)體瘤完全消失；部分緩解（PR）：實(shí)體瘤縮小≥50%；穩(wěn)定（SD）：實(shí)體瘤縮?。?0%或增大＜25%；進(jìn)展（PD）：實(shí)體瘤增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。有效為CR+PR。

1.8 隨訪 根據(jù)患者治療前后MRI、CT等影像學(xué)記錄，電話隨訪等，生存期的起點(diǎn)時(shí)間為其首次接受治療時(shí)間，終點(diǎn)時(shí)間是死亡時(shí)間或末次隨訪仍存活時(shí)間。末次隨訪時(shí)間是2018年12月1日，隨訪率100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者近期療效比較 兩組均無CR病例，治療組有效率為56.00%（14/25），對照組有效率為40.00%（10/25）。治療組有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.552，P=0.460＞0.05）。（見表2）

表2 兩組患者近期療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較 治療前兩組患者Karnofsky評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；治療結(jié)束后4周，治療組患者Karnofsky評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后4周，兩組患者Karnofsky評分比較，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療結(jié)束后4周 t P治療組 25 71.60±8.51 83.60±6.38 5.644 0.000對照組25 72.80±7.37 76.40±9.07 1.540 0.130 t-0.533 3.246 P 0.596 0.002

2.4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較 治療前兩組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束后4周，治療組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者治療后CD3+CD4+/CD3+CD8+與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者治療后CD3+CD4+、CD3+CD8+均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后4周，治療組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較（±s）

表4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較（±s）

CD3+CD4+（%） CD3+CD8+（%） CD3+CD4+/CD3+CD8+治療前 治療結(jié)束后4周t P 治療前 治療結(jié)束后4周t P 治療前 治療結(jié)束后4周t P治療組25 33.35±6.16 33.88±7.97-0.260 0.796 32.81±6.91 29.85±6.69 1.537 0.131 1.05±0.24 1.21±0.45-1.608 0.114對照組25 34.46±7.77 25.65±5.78 4.631 0.000 31.26±4.24 26.68±4.05 4.631 0.000 1.11±0.25 0.98±0.25 1.874 0.067 t-0.556 4.250 0.953 2.030 -0.943 2.245 P 0.581 0.000 0.345 0.048 0.350 0.029組別 例數(shù)

2.5 毒副反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、發(fā)熱、腹痛、腹水等，其中治療組惡心嘔吐、腹水、腹痛發(fā)生率低于對照組。兩組惡心嘔吐、腹痛發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)如發(fā)熱、腹水發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表5）

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.6 生存率 治療結(jié)束后根據(jù)隨訪結(jié)果，治療組0.5年、1年生存率分別為100.00%（25/25）、88.00%（22/25），對照組0.5年、1年生存率分別為92.00%（23/25）、76.00%（19/25）。治療后治療組0.5年、1年的生存率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 兩組生存率比較[例(%)]

3 討 論

我國是肝癌的高發(fā)地區(qū)之一，近年來其發(fā)病率在局部地區(qū)仍有上升趨勢[10]，因其臨床表現(xiàn)隱匿，確診時(shí)只有30%左右的肝癌患者可以接受手術(shù)治療。因肝癌是血供豐富的腫瘤，血供多來自于門靜脈，所以易經(jīng)其播散，所以復(fù)發(fā)率超過了55%[11]。TACE目前是姑息療法中最常用的方法之一，但是因治療后病灶的完全壞死率較低[11]，反復(fù)多次治療的同時(shí)有可能進(jìn)一步損害肝功能從而加重肝硬化，相當(dāng)一部分HCC患者也會死于肝硬化的相關(guān)并發(fā)癥，如消化道出血等。而TACE聯(lián)合3-DCRT具有協(xié)同作用，如：放療可抑制TACE術(shù)后仍存活的癌細(xì)胞，尤其是門靜脈血供比較好的癌細(xì)胞；同時(shí)TACE治療中所用的化療藥物具有放射增敏作用，經(jīng)TACE治療后殘存癌細(xì)胞進(jìn)入增殖期，乏氧細(xì)胞再氧合，有助于提高癌細(xì)胞的放射敏感性；其次經(jīng)TACE腫瘤縮小后有利于縮小手術(shù)的放射野。兩者聯(lián)合雖具有諸多協(xié)同作用，但MENG M B等[12]對1996—2008年發(fā)表的文章進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合放療組的胃腸道反應(yīng)及肝毒性比單純TACE有所增加。所以無論是TACE中應(yīng)用化療藥物還是3-DCRT中的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性肝損傷均威脅著中晚期肝癌患者的生活質(zhì)量及生存率，故我們探索的關(guān)鍵在于生活質(zhì)量的提高及生存期的延長。

《金匱要略》：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。脾為后天之本，是氣血生化之源泉，肝癌在發(fā)生、發(fā)展、治療過程中必然會損傷正氣，肝木克脾土，脾虛而肝乘，所以治療中應(yīng)以顧護(hù)脾胃為要，肝脾同治，扶正抗癌，氣血化生才能有源，正氣得補(bǔ)，則祛邪外出。扶正抗癌方為我院肝病中心治療肝癌的有效驗(yàn)方，該方以益氣健脾的基礎(chǔ)方四君子湯化裁。方中黨參益氣健脾，白術(shù)健脾燥濕，兩者相須，增益氣健脾之力；茯苓、陳皮、枳殼行氣滲濕，柴胡、郁金疏肝解郁；佐以白花蛇舌草、半枝蓮、丹參清熱解毒，活血化瘀；使以炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥?？v觀全方，其重在顧護(hù)中焦脾胃，同時(shí)柔肝解毒，行氣化瘀。施勝英等[13]研究表明，加味四君子湯（四君子湯加石斛、半枝蓮）含藥血清處理體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞，能抑制其增殖并誘導(dǎo)凋亡。陳晨等[14]探討了白花蛇舌草治療肝癌的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可提高荷瘤小鼠體內(nèi)IgM、IgG等分泌水平，降低AFP含量，增強(qiáng)細(xì)胞及體液免疫功能。趙河通等[15]對近年來中藥復(fù)方治療肝癌的臨床研究進(jìn)行綜述，認(rèn)為中藥復(fù)方對于改善原發(fā)性肝癌患者出現(xiàn)的發(fā)熱、黃疸、腹痛、腹水等癥狀具有明顯優(yōu)勢。寧雪堅(jiān)等[16]運(yùn)用軟肝利膽湯加TACE聯(lián)合3-DCRT為治療組，對照組為單純TACE聯(lián)合3-DCRT，結(jié)果顯示治療組患者生存質(zhì)量、軀體功能、心理狀態(tài)顯著優(yōu)于對照組。

本研究中以扶正抗癌方聯(lián)合TACE、3-DCRT治療原發(fā)性肝癌，治療組患者改善Karnofsky評分、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+）方面優(yōu)于對照組（P＜0.05）；在毒副反應(yīng)方面，治療組惡心嘔吐、腹水、腹痛發(fā)生率低于對照組，其中惡心嘔吐、腹痛發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組近期療效的有效率、生存率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束后4周，治療組患者Karnofsky評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后4周，治療組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者治療后CD3+CD4+、CD3+CD8+均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

本研究結(jié)果表明，扶正抗癌方聯(lián)合TACE及3-DCRT可有效提高原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量，改善TACE、3-DCRT引起的細(xì)胞免疫抑制，延長生存期，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提示中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌的非手術(shù)治療中，具有顯著優(yōu)勢，且安全可靠，而長期生存率等方面有待進(jìn)一步研究。