胰島素發(fā)現(xiàn)100周年 糖尿病治療的過去、現(xiàn)在與將來

糖尿病既是一種古老的疾病，又是一種年輕的疾病。說它古老，是因?yàn)橛形墨I(xiàn)記載的糖尿病歷史可追溯到2000多年以前；說它年輕，是因?yàn)閷μ悄虿〉恼嬲J(rèn)識從近代才開始，這時，糖尿病像洪水猛獸一樣向我們逼近，已經(jīng)嚴(yán)重威脅著人類的健康與壽命。是胰島素的發(fā)現(xiàn)，扭轉(zhuǎn)了糖尿病患者確診即死亡的命運(yùn)。

過去：胰島素的發(fā)現(xiàn)，終結(jié)了糖尿病無藥可治的局面

1919年春天，一位名叫弗雷德里克·班廷的28歲年輕人以軍醫(yī)的身份退伍，在故鄉(xiāng)加拿大安大略省開了一間診所，為補(bǔ)貼家用，又在西安大略大學(xué)謀得一份教職。

1920年10月30日晚，他在備課時讀到了明尼蘇達(dá)大學(xué)教授摩西·巴倫的一篇論文。論文寫道，在一些胰腺結(jié)石的案例中，由于石頭完全阻塞了主胰管，所有負(fù)責(zé)分泌胰液的腺泡細(xì)胞都萎縮了，但是大多數(shù)胰島細(xì)胞卻完整存活了下來。反復(fù)閱讀文章，班廷意識到，自己可能發(fā)現(xiàn)了一些極不尋常的東西，于是匆匆記下幾行筆記：糖尿病、胰島結(jié)扎、分離內(nèi)分泌液、排泄糖尿。由于太興奮，筆記上滿是錯別字。班廷之所以如此興奮，是因?yàn)樵诋?dāng)時，糖尿病還是一種絕癥，跟腫瘤一樣可怕，人們對它束手無策。有醫(yī)生如此描述糖尿病患者的癥狀：“這是一種可怕的疾病……肉和骨頭不停地融化，變成尿液排出……難以抑制的口渴、大量飲水和排尿、五臟六腑都被烤干了……患者受惡心、煩躁和干渴的折磨，會在短時間內(nèi)死去?！?/p>

歷史上首先將胰腺和糖尿病聯(lián)系起來的人是德國醫(yī)生約瑟夫·馮梅林和奧斯卡·閔科夫斯基。1889年，他們在實(shí)驗(yàn)中摘除了實(shí)驗(yàn)狗的胰腺，發(fā)現(xiàn)它出現(xiàn)了多尿、糖尿等糖尿病典型癥狀。他們猜測，人體胰腺當(dāng)中應(yīng)該具備某種可以降低血糖水平的物質(zhì)；而糖尿病的病因，就是這種物質(zhì)的消失。它究竟是什么？1901年，美國病理學(xué)家尤金·奧培在解剖中發(fā)現(xiàn)，在胰腺正常的消化細(xì)胞外，還有一部分細(xì)胞控制著血糖的降低。此前，德國病理學(xué)家保羅·朗格漢斯在顯微鏡下觀察到這些“胰腺里的島狀細(xì)胞”。于是在1916年，這種神奇的降血糖物質(zhì)有了一個名字：胰島素。

但如何補(bǔ)充、獲得胰島素卻成為一件棘手的事，人們無法通過吃胰腺的方式得到它，也無法在實(shí)驗(yàn)里提取，因?yàn)橹灰认僖槐粨v碎，它就會失去效力，即使幸運(yùn)地得到胰腺液，注入患者體內(nèi)后也只能引起膿腫和發(fā)熱——很多年后，人們才知道，那都是因?yàn)橐葝u素的特殊性狀：作為一種蛋白質(zhì)，它會被腸道消化酶分解，由于缺乏純化技術(shù)，注射粗提液又會帶來炎癥反應(yīng)。

如今，一種可能的方法浮現(xiàn)在班廷的腦海中。他的計(jì)劃是這樣的：通過結(jié)扎動物的胰管，讓負(fù)責(zé)消化的胰腺細(xì)胞萎縮，再從存活的胰島細(xì)胞中提取胰島素。一周后，班廷找到了加拿大知名糖代謝實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人約翰·麥克勞德。在班廷的反復(fù)懇求下，1921年5月，約翰·麥克勞德在準(zhǔn)備回蘇格蘭過暑假時，把自己實(shí)驗(yàn)室的鑰匙留給了班廷，同時還有為狗做胰管結(jié)扎的技術(shù)、一名叫查爾斯·貝斯特的助手和10只用于實(shí)驗(yàn)的狗。

一切進(jìn)展順利。7月30日，班廷和貝斯特從結(jié)扎狗身上獲得的提取液在一只編號為92的糖尿病牧羊犬身上起效了。9月，當(dāng)所有的實(shí)驗(yàn)狗（包括他們自己新買的那些）都快用完時，麥克勞德返回了多倫多。盡管對兩個年輕人的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)充滿質(zhì)疑，但他還是加入了項(xiàng)目組。之后，他們放棄了前期結(jié)扎實(shí)驗(yàn)狗的方式，開始從附近的屠宰場收集牛胰腺，用酸化酒精來制備粗提液。最后，正在多倫多大學(xué)進(jìn)修、來自阿爾伯塔大學(xué)的生物化學(xué)家詹姆斯·科利普被邀請加入，負(fù)責(zé)粗提液的提純工作，大大減輕了實(shí)驗(yàn)動物的炎癥反應(yīng)。1921年底，他們終于得到了可以用于人體的純凈胰島素——一種“含有大量沉淀物的混濁淺棕色液體”。

1922年1月，一名叫萊昂納多·湯普森的14歲糖尿病患者在多倫多總醫(yī)院接受了第一支純化胰島素的注射，已經(jīng)餓得奄奄一息的他坐了起來。經(jīng)檢測，他尿液中的糖和酮消失了。

1923年5月，班廷和麥克勞德獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，他們二人分別提出要和貝斯特與科利普分享榮譽(yù)。為了讓更多人及時獲得藥物，班廷和伙伴們還以每人一美元的價格，將有關(guān)胰島素及其制造方法的專利轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學(xué)董事會，之后，多倫多大學(xué)與制藥公司禮來達(dá)成非排他生產(chǎn)協(xié)議，到年底，禮來胰島素的產(chǎn)量達(dá)到了每周10萬單位。為了紀(jì)念班廷的貢獻(xiàn)，世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟在1991年將班廷的生日11月14日定為世界糖尿病日。

現(xiàn)在：防治并發(fā)癥，糖尿病成為可控的慢性病

胰島素問世后迅速用于臨床治療，此后的50年間，胰島素藥物一直來自于動物胰臟的提取。23500多個胰腺僅能純化出1磅胰島素，這逐漸難以滿足日益增長的糖尿病患者的需要。

盡管動物來源的胰島素藥物能夠拯救生命，但也存在胰島素純度和引發(fā)炎癥反應(yīng)的問題。1965年，我國科學(xué)家用單個氨基酸為原料，在世界上首次實(shí)現(xiàn)了全合成含51個氨基酸的人工結(jié)晶牛胰島素，并證明了人工合成牛胰島素與天然的完全等效，被世界所矚目。1978年，美國基因泰克公司利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)出了世界首個重組人胰島素，并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。此后，為了改善胰島素的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，通過蛋白質(zhì)工程和制劑的輔料研究等方法，各大制藥公司開發(fā)出了多種胰島素產(chǎn)品，比如作用時間長達(dá)12～24小時的長效胰島素，以及便捷、智能給藥的胰島素筆、胰島素泵。

但是，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，胰島素治療糖尿病不是萬能的！它只對胰島素不能正常分泌的1型糖尿病很有效，而1型糖尿病只占糖尿病患者總數(shù)的約10%。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其余90%的患者（2型糖尿病患者）能分泌胰島素，但負(fù)責(zé)接收和釋放葡萄糖的外周組織，如肌肉、脂肪和肝臟細(xì)胞卻無法對胰島素作出響應(yīng)。葡萄糖是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，正常情況下人體會將所不需要的多余的糖轉(zhuǎn)化成糖原分子儲存在骨骼肌、肝臟里，或轉(zhuǎn)化為脂肪貯存起來，需要時再釋放出來。當(dāng)這一套人體中自帶的葡萄糖穩(wěn)定系統(tǒng)出了故障就會引發(fā)糖尿病。因此，對抗糖尿病的關(guān)鍵就是降低血糖。

于是，各類對抗2型糖尿病的明星藥物一代又一代先后登場，但目標(biāo)都是降血糖。這些藥物可分為兩大類：一類是不直接刺激胰島素分泌，但能改善胰島素敏感性，如雙胍類的二甲雙胍（1957年，二甲雙胍首次在臨床上使用，但當(dāng)時完全被胰島素的光芒吞沒了，直到在一項(xiàng)長達(dá)30年的糖尿病臨床研究中被首次證實(shí)其在降低血糖的同時還具有心血管保護(hù)作用，又因其價格低廉，具有良好的成本-效益比，才散發(fā)出耀眼的光彩，成為治療2型糖尿病的一線首選用藥）、α-葡萄糖苷酶抑制劑類的阿卡波糖、噻唑烷二酮類的吡格列酮；另一類是能直接刺激胰島素分泌，即胰島素促分泌劑，如磺脲類的格列美脲、非磺脲類的瑞格列奈、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物和二肽基肽酶IV（DDP-4）抑制劑等。

藥物使糖尿病成為一種可以控制的慢性病。隨著血糖的改善，糖尿病患者的癥狀明顯減輕，口干、多尿癥狀減輕或消失，體重也可以恢復(fù)正常，各種急性并發(fā)癥大大減少，患者的壽命比以往明顯延長。但是醫(yī)生們漸漸觀察到，雖然患者壽命延長，但他們中發(fā)生失明、腎功能衰竭、周圍神經(jīng)病變、心腦血管疾病的人數(shù)大大增加，這才認(rèn)識到糖尿病各種慢性并發(fā)癥的危害，并提出——對自身生活方式的控制，或許比胰島素等藥物更值得依靠。

其實(shí)早在1986年，中日醫(yī)院的潘孝仁教授團(tuán)隊(duì)就在黑龍江省大慶市發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)。改革開放之初，在全國大多數(shù)地區(qū)還在使用糧票、肉票實(shí)行食品限量供應(yīng)的年代，大慶的采油廠和鉆井隊(duì)的工人們已經(jīng)能夠得到大量的肉和油作為福利。石油“大會戰(zhàn)”結(jié)束后，鉆井實(shí)現(xiàn)機(jī)械化操作，工人們的體力勞動減少了，看黑白電視、吃糖吃餅干成了許多大慶人的生活常態(tài)。于是，潘孝仁團(tuán)隊(duì)選取大慶為試點(diǎn)，首先為11萬大慶人做了口服糖耐量測試，篩選出早期糖尿病患者和糖尿病高危人群，繼而對高危人群進(jìn)行中等強(qiáng)度的生活方式干預(yù)，花費(fèi)一年時間對每位受試者進(jìn)行不少于10次的教育，并列出飲食、運(yùn)動、飲食+運(yùn)動和對照組組別，展開針對個體的精細(xì)調(diào)控。原計(jì)劃8年的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，到第六年就見了效果。以100人年發(fā)病率為標(biāo)準(zhǔn)，飲食干預(yù)組降低31%，運(yùn)動干預(yù)組降低46%，飲食+運(yùn)動干預(yù)組降低42%。之后是20年、30年繼續(xù)隨訪，每一次隨訪的結(jié)果都令人振奮。他們發(fā)現(xiàn)，長達(dá)6年的中等強(qiáng)度生活方式干預(yù)，在20余年后觀察到糖尿病發(fā)病率、心血管死亡率、全因死亡率均降低的全面獲益。隨后，美國、芬蘭、印度和日本展開的同類型研究均表明，生活方式的干預(yù)能在各個國家和種族中有效地防治糖尿病及其并發(fā)癥，可顯著降低糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展的可能。

2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局出臺了評估新型降糖藥物心血管安全性的行業(yè)指南，糖尿病的治療正式開始由“單純控糖”轉(zhuǎn)向?qū)で蟆靶难塬@益”。隨后，各國指南、專家共識均推薦，將強(qiáng)化生活方式干預(yù)作為2型糖尿病治療的一線方案。

將來：多種技術(shù)手段，帶來根治糖尿病的希望

那么，關(guān)于糖尿病的下一章是什么？無疑是從改善癥狀、預(yù)防并發(fā)癥進(jìn)步到逆轉(zhuǎn)、根治糖尿病，而發(fā)展迅猛的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)或?qū)⑹惯@一終極目標(biāo)成為現(xiàn)實(shí)。讓我們一起來看看這個領(lǐng)域正在醞釀著什么，以及它將如何改變糖尿病的治療模式。

1.細(xì)胞療法

盡管仍處于非常早期的發(fā)展階段，但細(xì)胞療法卻是開發(fā)糖尿病治愈性療法的希望之一。該方法的思路是取代被破壞的胰島細(xì)胞，以恢復(fù)正常的胰島素分泌功能，從而治愈疾病。

目前，臨床推進(jìn)最快的替代方案之一來自美國的糖尿病研究所（DRI），該機(jī)構(gòu)正在開發(fā)一種生物工程化的微型器官，其中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞被封裝在保護(hù)性屏障內(nèi)。兩年前，DRI宣布，正在進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)中接受治療的第一位1型糖尿病患者已不再需要胰島素治療。

2020年，在我國國家干細(xì)胞研究中心公開的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，對10例2型糖尿病患者輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，每隔1個月輸注1次，連續(xù)3次，發(fā)現(xiàn)日胰島素總量從63.7U減少為34.7U，且在整個治療過程中均沒有發(fā)生不良反應(yīng)。截止到目前，在世界范圍內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床公開案例已經(jīng)有了數(shù)千例，這些公開的案例顯示，接受這一療法的患者有人可以3年不再需要依賴胰島素，并且這種療法在臨床上沒有明顯的不良反應(yīng)。這表明，干細(xì)胞移植已成為干預(yù)2型糖尿病的安全有效方式。

2.調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

在1型糖尿病患者中，胰島素生成細(xì)胞被逐漸破壞，直到完全摧毀，最終患者完全依賴于胰島素注射。在疾病的早期階段阻止病情進(jìn)展，有可能保留這些細(xì)胞并為早期確診的患者提供治療。這是法國生物技術(shù)公司Imcyse的目標(biāo)，在過去6個月內(nèi)，該公司對確診1型糖尿病并仍然保留有一些胰島素分泌細(xì)胞的患者開展了免疫治療，旨在調(diào)動人體免疫系統(tǒng)破壞正在攻擊產(chǎn)胰島素細(xì)胞的特異性免疫細(xì)胞。該項(xiàng)研究的結(jié)果預(yù)計(jì)將在今年晚些時候獲得，屆時將揭示這種免疫療法是否有可能治愈1型糖尿病。

此外，法國NeoVacs公司開發(fā)的一種1型糖尿病疫苗也即將進(jìn)入人體臨床，該疫苗專注于降低一種炎性蛋白的水平，該蛋白被認(rèn)為參與了包括1型糖尿病在內(nèi)的多種自身免疫性疾病。如果該疫苗成功，將使胰島素治療不再必要，大大降低治療成本。

3.人工胰腺

即一個完全自動化的系統(tǒng)，它可以測量血糖水平并將適量的胰島素注入血液中，就像健康的胰腺功能一樣。

2021年8月，劍橋大學(xué)與伯爾尼大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合組織的首個面向該群體的“人工胰腺” 臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果公布。研究顯示，在26名需腎透析的2型糖尿病患者中，佩戴“人工胰腺”的13人平均每天有53%的時間血糖處于正常水平，而自我管理的13人則僅有38%的時間血糖正常，前者平均血糖水平也比后者低10%。這標(biāo)志著全球首個2型糖尿病人工胰腺臨床實(shí)驗(yàn)取得成功！

【編后】除了上述研究與試驗(yàn)，其他一些新藥物研發(fā)、血糖監(jiān)測方式的改革、微生物療法研究也在如火如荼地進(jìn)行?？梢哉f，僅僅寄望于一劑神藥救命的時代已經(jīng)過去了。當(dāng)然，在糖尿病預(yù)防和治療這個方向上，仍有很長的路要走，至于何時能走到終點(diǎn)，我們無法預(yù)見；能預(yù)見的是，糖尿病的預(yù)防和治療方式會越來越多，越來越好，并將使全球數(shù)億患者、幾十億風(fēng)險人群獲益！