替格瑞洛聯(lián)合吲哚布芬對急性ST抬高型心肌梗死患者臨床療效及預(yù)后的影響*

涂植濤，裴 芳,2△，于長青，張司蘭，周 波，郭 婷，閻慶凱，劉大偉，李 丹，徐立群

(1.重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 402760；2.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西桂林 541199；3.重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 402760)

根據(jù)最新中國心血管病研究報告顯示，目前，我國心血管疾病患病率和病死率仍局首位，其中一半以上死因與急性心肌梗死有關(guān)[1]。急性心肌梗死是在冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化病變基礎(chǔ)上發(fā)生冠脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)心肌持續(xù)性缺血導(dǎo)致的心肌壞死，其中血小板激活在急性心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著核心作用，因此，抗血小板藥物是治療的基石[2]。近年來，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林已被各大指南推薦為急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者抗血小板治療的一線方案，但仍無法克服“阿司匹林抵抗”和應(yīng)用阿司匹林后導(dǎo)致的胃腸道嚴(yán)重不良反應(yīng)及出血現(xiàn)象[3]。吲哚布芬是新一代抗血小板聚集藥物，作用與阿司匹林類似，但由于其多靶點和對環(huán)氧化酶-1等酶的抑制作用而具有可逆性的特點，故與阿司匹林比較，其抗血小板效果好，胃腸反應(yīng)少，出血風(fēng)險低，安全性高[4]。但迄今國內(nèi)外尚缺乏吲哚布芬用于 STEMI患者的相關(guān)研究。本研究以STEMI患者作為研究對象，觀察了替格瑞洛聯(lián)合吲哚布芬對STEMI患者的臨床療效及預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月至2020年6月重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的STEMI患者106例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林)和觀察組(替格瑞洛聯(lián)合吲哚布芬)，每組53例。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、發(fā)病時間、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)重慶璧山區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合WHO和世界心臟聯(lián)盟關(guān)于STEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；(2)簽署本研究知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)心功能 Killip 分級為Ⅳ級；(2)伴二尖瓣乳頭肌功能不全、室間隔穿孔、心臟游離壁破裂等心肌梗死機(jī)械并發(fā)癥；(3)就診前近期使用阿司匹林、替格瑞洛、吲哚布芬之外的其他抗血小板藥物治療；(4)凝血功能障礙、哮喘、慢性阻塞性肺病或肝、腎功能不全；(5)血小板功能異常；(6)就診前長期或近期使用過細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)抑制劑(如酮康唑、奈法唑酮等)；(7)就診前長期或近期連續(xù)接受過大劑量華法林、雙香豆素等抗凝藥物治療；(8)具有替格瑞洛、阿司匹林、吲哚布芬過敏或禁忌證；(9)就診前3個月內(nèi)發(fā)生腦缺血性卒中或活動性出血、重大手術(shù)病史、嚴(yán)重肺部感染、惡性腫瘤、精神疾病。

1.4 治療方法

對照組經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)前給予阿司匹林腸溶片 300 mg、替格瑞洛180 mg 頓服，PCI 后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，口服，每天1次)和替格瑞洛(90 mg，口服，每天2次)連續(xù)治療1年。觀察組PCI前給予吲哚布芬400 mg、替格瑞洛180 mg頓服， PCI 后給予吲哚布芬(100 mg，口服，每天2次)和替格瑞洛(90 mg，口服，每天2次)連續(xù)治療1年。兩組患者行 PCI 后均依據(jù)指南常規(guī)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、阿托伐他汀等治療。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1冠脈血流灌注情況

采用飛利浦平板數(shù)字血管造影系統(tǒng)觀察兩組患者 PCI 前后梗死相關(guān)動脈的血流灌注情況，并進(jìn)行心肌梗死溶栓治療(thrombectomy in myocardial infarction，TIMI)，血流分級和TIMI心肌灌注分級(Myocardial perfusion grading，TMPG)相關(guān)分級標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7-8]。

1.5.2血小板功能

服藥前、服藥后1周采集兩組患者靜脈血3 mL，檢測二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率和P2Y12反應(yīng)單位。

1.5.3心功能指標(biāo)

采用心臟超聲檢測兩組患者術(shù)前、術(shù)后6個月左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)；采用放射免疫法檢測兩組患者術(shù)前、術(shù)后6個月腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平。

1.5.4主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)

觀察兩組患者住院期間、出院后6個月內(nèi)MACE發(fā)生情況，包括心源性猝死、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運重建、惡性心律失常等。

1.5.5出血事件

觀察兩組患者住院期間、出院后6個月內(nèi)出血事件發(fā)生情況，采用 PLATO研究中定義的出血標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重出血(血紅蛋白下降大于50 g/L)，需要手術(shù)治療并聯(lián)用升壓藥物，包括低血容量性休克、致命性顱內(nèi)出血等；(2)次要出血(血紅蛋白下降 30～50 g/L)，需輸血1～3 U 聯(lián)用藥物干預(yù)治療；(3)輕微出血(血紅蛋白下降小于30 g/L)。

1.5.6不良反應(yīng)

觀察兩組患者住院期間、出院后6個月內(nèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、呼吸困難、精神異常、皮疹等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者冠脈血流灌注情況比較

兩組患者PCI術(shù)前TIMI、TMPG分級情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組患者PCI術(shù)后TIMI、TMPG分級中3級血流發(fā)生率均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者血小板功能比較

兩組患者服藥前血小板聚集率、P2Y12反應(yīng)單位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組患者服藥1周后血小板聚集率、P2Y12反應(yīng)單位均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者心功能指標(biāo)比較

兩組患者服藥前心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD、BNP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組服藥后6個月LVEF明顯升高，LVEDD、BNP明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者冠脈血流灌注情況比較[n(%)]

表3 兩組患者血小板功能比較

表4 兩組患者心功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況比較

與對照組比較，觀察組患者住院期間、出院6個月內(nèi)MACE發(fā)生率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況比較[n(%)]

2.5 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較

兩組患者住院期間、出院6個月內(nèi)均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件，觀察組患者次要出血、輕微出血事件發(fā)生率稍低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者中住院期間、出院后6個月內(nèi)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，呼吸困難3例，精神異常1例；對照組患者中住院期間、出院后6個月內(nèi)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)4例，呼吸困難3例，精神異常1例，皮疹1例。與對照組比較，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率稍低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前，STEMI發(fā)病率呈逐年上升趨勢，是除惡性腫瘤外造成我國居民死亡的最主要原因之一[9]。STEMI患者臨床治療主要包括藥物和PCI，其中藥物治療貫穿于整個治療全程?？寡“逅幬锸荢TEMI患者藥物治療的基石，抑制血小板黏附、聚集和釋放，進(jìn)而防止血栓形成和發(fā)展，是抗血小板藥物的主要作用。

近半個世紀(jì)以來，出現(xiàn)許多經(jīng)典的抗血小板藥物，如雙嘧達(dá)莫、阿司匹林、噻氯匹定、硫酸氫氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等。在目前的臨床實踐中，無論是否行 PCI ，如無禁忌證，STEMI患者給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板治療1年已得到廣泛的共識[10]。但上述治療方案仍無法克服“阿司匹林抵抗”和服用阿司匹林過程中出現(xiàn)的腹痛、腹脹、過敏、哮喘、出血等不良反應(yīng)，消化道出血嚴(yán)重者即使應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑仍難以改善癥狀，導(dǎo)致患者不得不停藥，不僅增加了治療的復(fù)雜性，且極大地影響了療效。因此，積極尋找可替代阿司匹林且具有較少不良反應(yīng)的抗血小板聚集藥物對改善STEMI患者的預(yù)后具有重要意義。

吲哚布芬片是新一代多靶點抗血小板聚集藥物，通過抑制血栓素形成、多種血小板因子釋放、花生四烯酸代謝等多個環(huán)節(jié)、多個部位作用，發(fā)揮抗血小板聚集的作用，從而具有選擇性作用于循環(huán)血小板，阻斷血栓形成，能防止與血小板高聚集狀態(tài)有關(guān)的缺血性血管疾病[11]?！睹绹乜漆t(yī)師學(xué)會循證臨床實踐指南》指出，吲哚布芬是有效的環(huán)氧化酶抑制劑，在生化、藥理作用及臨床患者療效方面均與阿司匹林相當(dāng)，已得到臨床研究證實[12]。由于吲哚布芬是多靶點抗血小板藥物，對血小板的抑制具有可逆性，幾乎不影響胃腸黏膜前列腺素的合成，也不影響血管內(nèi)皮前列環(huán)素的生成，因此，與阿司匹林比較，吲哚布芬抗血小板效果好，胃腸反應(yīng)少，出血風(fēng)險低，安全性高[13]。但迄今國內(nèi)外尚缺乏吲哚布芬用于STEMI患者的相關(guān)研究。本研究觀察了替格瑞洛聯(lián)合吲哚布芬對STEMI患者的臨床療效及預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林比較，替格瑞洛聯(lián)合吲哚布芬可明顯降低血小板聚集率，改善冠狀動脈血流。

心功能和MACE發(fā)生率是反映STEMI患者臨床療效及預(yù)后的重要指標(biāo)，STEMI患者因心肌細(xì)胞缺血、缺氧，引起部分心肌細(xì)胞過度凋亡或壞死，導(dǎo)致心功能明顯受損。替格瑞洛聯(lián)合吲哚布芬可明顯改善STEMI患者6個月內(nèi)心功能指標(biāo)及降低6個月內(nèi)MACE發(fā)生率，可能與明顯抑制血小板聚集、改善冠狀動脈血流有關(guān)。阿司匹林抗血小板治療引起的出血事件是制約其療效、降低STEMI患者依從性的重要因素。本研究結(jié)果顯示，吲哚布芬替代阿司匹林可在一定程度上降低患者半年內(nèi)出血事件發(fā)生率，但因本研究樣本量偏少，暫無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合吲哚布芬可明顯降低STEMI患者血小板聚集率，改善冠狀動脈血流，提高患者心功能水平，改善患者預(yù)后。但由于本研究樣本量及觀察時間的限制，對是否降低出血事件和改善患者長期預(yù)后(1年及以上)尚需進(jìn)一步研究予以觀察和證實。