罕見M+Le(a+) HDFN病例1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

喬 娟，何英第，張 利，漆洪波，李俊男

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科/重慶市胎兒醫(yī)學(xué)中心 400016)

胎兒和新生兒溶血病(hemolytic disease in the fetuses and newborns，HDFN)是由于胎兒與其母體紅細(xì)胞血型不相容，來自母體的免疫球蛋白G型紅細(xì)胞抗體作用于胎兒紅細(xì)胞從而引起溶血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致胎兒貧血、水腫，甚至死亡，因此，必要時(shí)需進(jìn)行孕期宮內(nèi)輸注紅細(xì)胞或出生后給予輸血治療等[1]。我國(guó)大部分地區(qū)對(duì)HDFN認(rèn)識(shí)有限，對(duì)孕婦的抗體篩查尚不全面，并且產(chǎn)前治療也僅在少數(shù)醫(yī)療中心內(nèi)開展，因此，HDFN仍然是我國(guó)胎兒和新生兒發(fā)病和死亡的常見原因[2]。

近期本中心首次發(fā)現(xiàn)了1例M+Le(a+)同種異體免疫導(dǎo)致嚴(yán)重HDFN的罕見病例，該病例以“不明原因胸腔積液”為首發(fā)表現(xiàn)住院治療，并且既往有不明原因的新生兒死亡病史。提醒醫(yī)師需要在妊娠管理中重視對(duì)胸腔積液等不典型胎兒水腫孕婦進(jìn)行不規(guī)則抗體及大腦中動(dòng)脈收縮期峰值流速(middle cerebral artery peak systolic velocity,MCA-PSV)篩查，警惕稀有血型不合導(dǎo)致HDFN的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

孕婦，33歲，G3P1。孕期規(guī)律產(chǎn)檢，行無創(chuàng)基因檢查未見明顯異常，未行羊水穿刺檢查，行系統(tǒng)超聲檢查未見明顯異常。孕婦血型A型，Rh(+)，配偶血型O型，Rh(+)。妊娠31+3周，孕婦無明顯不適，自覺胎動(dòng)如常，產(chǎn)科超聲檢查提示：胎兒心胸比約0.43，室壁增厚。胸腔可見少量游離無回聲區(qū)，寬度約0.3 cm。臍動(dòng)脈S/D值為2.89，搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)為1.08。大腦中動(dòng)脈S/D值為5.00，PSV為86.3 cm/s。羊水指數(shù)為152 mm，后行胎兒磁共振成像檢查結(jié)果與超聲檢查結(jié)果基本一致，遂以“胎兒貧血查因”于妊娠31+6周入院治療。該孕婦4年前人工流產(chǎn)1次，3年前因“妊娠33周自覺胎動(dòng)減少3 d，胎心監(jiān)護(hù)無反應(yīng)型”，考慮“胎兒窘迫”行急診剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)中見羊水Ⅲ度，該新生兒出生時(shí)Apgar評(píng)分3分(膚色2分、反射2分、肌張力1分、呼吸1分、心率1分)，5 min Apgar評(píng)分8分(膚色2分)，10 min Apgar評(píng)分9分(膚色1分)，該新生兒轉(zhuǎn)至新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房在氣管插管下積極治療6 h后因搶救無效死亡。

1.2 診治方法

該孕婦此次入院后給予以地塞米松促胎肺成熟、硫酸鎂保護(hù)腦神經(jīng)等支持治療，并檢查“不規(guī)則抗體陽性”，次日復(fù)查產(chǎn)科超聲提示：臍動(dòng)脈S/D值為2.06，PI為0.72，多次測(cè)量MCA-PSV最高達(dá)92.02 cm/s，達(dá)到2.02中位數(shù)的倍數(shù)(multiple of median,MOM)，見圖1。經(jīng)與該孕婦溝通后擬啟動(dòng)胎兒宮內(nèi)輸血治療，但考慮孕婦不規(guī)則抗體陽性，不排除該孕婦體內(nèi)有免疫性抗體存在，故擬訂先于超聲引導(dǎo)下行臍血管穿刺確定胎兒血型，待配型成功后再予宮內(nèi)輸血。經(jīng)臍血穿刺查胎兒血常規(guī)：紅細(xì)胞1.14×12/L，血紅蛋白52.0 g/L，紅細(xì)胞比容17.30%，平均紅細(xì)胞體積151.8 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量45.6 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度301.0 g/L。查胎兒血型：A型Rh(-)。胎兒血與O型Rh(-)供血及A型Rh(+)母親血均合血失敗，與O型Rh(+)父親血合血成功，高度提示存在稀有血型不合的可能。與患方再次溝通后行急診剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。術(shù)中見羊水清，新生兒出生時(shí)Apgar評(píng)分5分(呼吸1分、肌張力1分、反射1分、膚色2分)，5 min Apgar評(píng)分7分(呼吸1分、膚色2分)，10 min Apgar評(píng)分8分(膚色2分)。術(shù)中抽取臍動(dòng)脈血查血常規(guī)：紅細(xì)胞1.17×1012/L ，血紅蛋白53.0 g/L ，紅細(xì)胞比容17.80%，平均紅細(xì)胞體積152.1 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量45.3 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度298.0 g/L。新生兒于新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房給予輸血等積極治療，現(xiàn)隨訪1年患兒生長(zhǎng)、發(fā)育與早產(chǎn)矯正同齡兒童無明顯差異。

A：胎兒心胸比例增大，少量胸腔積液；B：胎兒MCA-PSV最高達(dá)92.02 cm/s。

1.3 血型檢測(cè)

進(jìn)一步檢測(cè)父母及患兒血型結(jié)果見表1。母親：A，CCDee，M-N+，S-s+，P2，Le(a-b+)，K-k+，F(xiàn)y(a+b-)，Jk(a+b-)；父親：O，CCDee，M+N+，S-s+，P1，Le(a+b-)，K-k+，F(xiàn)y(a+b-)，Jk(a-b+)；患兒：A，CCdee，RhD(delEx9)，M+N+，S-s+，P2，Le(a+b-)，K-k+，F(xiàn)y(a+b-)，Jk(a+b+)。患兒與雙親的Kell血型和Duffy血型相同，與母親的ABO血型和P血型相同，與母親的Lewis血型和MN血型不同。雖然患兒的Rh血型、Kidd血型與雙親均不同，但胎兒期臍血與其父親配型成功。

表1 患兒與雙親血型檢測(cè)結(jié)果

2 結(jié) 果

該病例以“胎兒不明原因胸腔積液”為主要表現(xiàn)，既往有“晚孕期胎動(dòng)減少、新生兒不明原因死亡”病史。經(jīng)家系血型分析認(rèn)為M+Le(a+)是導(dǎo)致該病例母兒血型不合的主要原因。結(jié)合文獻(xiàn)分析MN血型或許與Lewis血型具有協(xié)同作用。

3 討 論

HDFN與60多種不同紅細(xì)胞抗體有關(guān)，其中抗-M抗體是目前孕婦體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第2種最常見的非RhD抗體，大約有25%的孕婦缺乏M抗原[3]。雖然抗-M抗體一般無法經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移，但若胎盤屏障發(fā)生改變則會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)增加，因此，有關(guān)抗-M導(dǎo)致的 HDFN病例貧血嚴(yán)重程度也輕重不一[4]。近年來，亞洲人群發(fā)現(xiàn)抗-M同種異體免疫的病例數(shù)量較多[5]。有研究也發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群稀有血型系統(tǒng)中除Rh血型抗體最多外，依次為MN、Lewis、Kidd、Duffy、Diego和Kell血型抗體，而導(dǎo)致HDFN的病例中除Rh血型抗體外主要為MN血型抗體、Lewis血型抗體及P血型抗體[6]。

在有關(guān)中國(guó)人群中非ABO-HDFN的病例報(bào)道中，MN同種異體免疫抗體僅次于Rh血型系統(tǒng)，Lewis血型系統(tǒng)，位居第3[7]。MN系統(tǒng)的抗原表達(dá)在糖蛋白A、糖蛋白B或其他混合糖蛋白上，而Lewis抗原是一種容易從紅細(xì)胞中洗脫和釋放的外源性糖脂抗原，單純抗-M、Lewis抗體常常不具有臨床意義[6]。但有研究發(fā)現(xiàn)，一些有顯著臨床表現(xiàn)的HDFN中同時(shí)發(fā)現(xiàn)Lewis、P和MN(抗-M、抗-N)抗體存在，并且大多數(shù)涉及抗-M病例，抗-M常與其他抗體一起存在[8]。那么，與ABO血型不合對(duì)Rh同型免疫的保護(hù)作用不同[7-8]，抗-M或許與Lewis等其他血型系統(tǒng)具有協(xié)同作用[9]，使HDFN臨床病情更加嚴(yán)重。那么，分析本例患者，可能因Le(a+)和抗-M同時(shí)存在，導(dǎo)致孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡及本次妊娠出現(xiàn)不典型胎兒水腫的嚴(yán)重表現(xiàn)，因此，在發(fā)現(xiàn)存在多種稀有血型系統(tǒng)不合時(shí)需警惕嚴(yán)重HDFN的發(fā)生。

2014年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)指南建議，MN血型不合孕婦應(yīng)隨訪抗-M滴度水平，若抗-M>1∶64則建議進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)和多普勒超聲評(píng)估MCA-PSV MOM值。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，同種異體抗-M滴度水平與HDFN嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[5]。另外免疫性溶血病常用的特異性指標(biāo)——直接抗球蛋白試驗(yàn)(direct antiglobulin test，DAT)在79%的MN同種免疫的HDFN病例中為陰性[10]，并且即使抗-M處于低滴度水平，DAT陰性或非常弱，也可能出現(xiàn)死胎、胎兒嚴(yán)重貧血等不良結(jié)局[11]。然而，多普勒超聲指標(biāo)——MCA-PSV診斷 HDFN病例中重度胎兒貧血的靈敏度達(dá)88%，特異性達(dá)82%，準(zhǔn)確度達(dá)85%[12]，因此，目前更加推薦采用MCA-PSV進(jìn)行HDFN的孕期監(jiān)測(cè)[1,13]。筆者認(rèn)為，孕期首次產(chǎn)檢中應(yīng)進(jìn)行父母雙方血型的檢查與記錄，尤其是對(duì)具有不明原因死胎史、胎兒水腫史等HDFN高危孕婦，需進(jìn)行血型及不規(guī)則抗體檢查，以鑒別母兒血型不合情況。對(duì)HDFN高危孕婦，孕期應(yīng)每月進(jìn)行1次大腦中動(dòng)脈多普勒血流的超聲檢查，關(guān)注MCA-PSV的變化及是否出現(xiàn)胎兒水腫等異常超聲表現(xiàn)，以早期發(fā)現(xiàn)胎兒貧血狀態(tài)。如高度懷疑胎兒貧血狀態(tài)而血型不規(guī)則抗體陽性，那么高度提示可能存在免疫性溶血性貧血，則需進(jìn)行夫妻雙方ABO、Rh及稀有血型檢測(cè)，以及行臍血管穿刺采樣檢查胎兒血型進(jìn)一步確診。

具有HDFN病史的孕婦再次妊娠時(shí)應(yīng)從孕16～18周開始進(jìn)行MCA-PSV監(jiān)測(cè)，每周復(fù)查，如MCA-PSV>1.5 MOM則需每2～3天復(fù)查1次，如MCA-PSV持續(xù)大于1.5 MOM則需行臍血管穿刺采樣檢查，必要時(shí)給予宮內(nèi)輸血治療，以便早期發(fā)現(xiàn)并早期糾正胎兒貧血狀態(tài)，從而避免發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局[1]。

盡管HDFN的孕期治療尚未達(dá)成共識(shí)，但目前研究較多的方法包括相容性紅細(xì)胞宮內(nèi)輸血[14]、母體血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白及胎兒腹腔注射免疫球蛋白等。因此，對(duì)高度疑似罕見血型不合所致的HDFN病例若能轉(zhuǎn)診到相應(yīng)的醫(yī)療中心進(jìn)行胎兒血液取樣和宮內(nèi)治療，以及開展新生兒早期救治或能最大限度地避免發(fā)生胎兒和新生兒不良圍產(chǎn)結(jié)局。