輸卵管積液對(duì)子宮內(nèi)膜容受性影響的研究進(jìn)展

梁婷，譚瑩，黃偉媚，梁沁，周翠娟

(貴港市人民醫(yī)院，貴港 537100)

輸卵管積液是慢性輸卵管炎癥的表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為輸卵管腔內(nèi)存在液體，使得輸卵管擴(kuò)張、增粗、硬化等，喪失正常的形態(tài)和功能[1]。輸卵管積液是育齡期女性常見的疾病，也是導(dǎo)致女性不孕的原因之一[2]。在輸卵管因素所致的不孕中，輸卵管積液占10%～30%[3]。輸卵管積液可使自然流產(chǎn)率增加兩倍以上，并明顯降低體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率[4]。同時(shí)，輸卵管積液也是贈(zèng)卵移植失敗的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[5]。

輸卵管積液降低生育力的原因主要有兩個(gè)方面：對(duì)受精卵/胚胎的毒性作用或損害子宮內(nèi)膜的功能[6]。體外實(shí)驗(yàn)表明，輸卵管積液能影響小鼠的受精卵發(fā)育，降低其著床能力，但對(duì)人受精卵的危害并不大[7]。因此，輸卵管積液更多的是通過影響子宮內(nèi)膜功能來影響女性生育力[8]。子宮內(nèi)膜容受性(Endometrial receptivity)是指子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力，是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜功能的重要指標(biāo)，一般在種植窗口期達(dá)到最佳狀態(tài)[9]。臨床上各種類型的流產(chǎn)或生育力下降或多或少與內(nèi)膜容受性降低有關(guān)[10]。目前評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的方法主要包括超聲檢查、內(nèi)膜容受性相關(guān)分子標(biāo)志物和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)檢測(cè)等，但還沒有哪一種方法能夠準(zhǔn)確全面地評(píng)價(jià)內(nèi)膜容受性[11]。

當(dāng)輸卵管積液逆流至宮腔時(shí)，積液中的各種成分(炎癥細(xì)胞、炎癥因子、細(xì)菌等)直接與子宮內(nèi)膜發(fā)生接觸，將會(huì)對(duì)內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響，繼而干擾胚胎著床。本文就輸卵管積液對(duì)內(nèi)膜容受性的影響進(jìn)行綜述。

一、輸卵管積液對(duì)子宮內(nèi)膜超聲學(xué)指標(biāo)的影響

超聲檢查是臨床上常用且簡便的無創(chuàng)內(nèi)膜容受性評(píng)價(jià)方法，相關(guān)指標(biāo)主要有：子宮內(nèi)膜的類型和厚度、子宮內(nèi)膜容積、子宮內(nèi)膜血流動(dòng)力學(xué)等。一般認(rèn)為，種植窗口期的子宮內(nèi)膜為C型內(nèi)膜，厚度9～11 mm，容積>2 ml，沒有明顯的血流動(dòng)力學(xué)異常時(shí)提示子宮內(nèi)膜的容受性好，適合胚胎著床[11]。研究發(fā)現(xiàn)與無輸卵管積液的不孕患者相比，有輸卵管積液的患者子宮內(nèi)膜的血管化指數(shù)(VI)、血流指數(shù)(FI)和血管化血流指數(shù)(VFI)均出現(xiàn)明顯下降，但并不影響子宮內(nèi)膜厚度[12]。另一項(xiàng)研究也表明，在接受IVF-ET的人群中，因輸卵管積液導(dǎo)致不孕的人群比男性因素不孕的人群子宮內(nèi)膜呈三線征的比例下降，子宮收縮的頻率及子宮螺旋動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)也發(fā)生改變[13]。這些研究提示，輸卵管積液可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜正常的血流動(dòng)力學(xué)，并導(dǎo)致形態(tài)學(xué)上的變化。

血液供應(yīng)是影響子宮內(nèi)膜行使正常功能的關(guān)鍵因素之一。早期妊娠的維持依賴子宮內(nèi)膜良好的血供[14]。一旦子宮內(nèi)膜的血管重鑄不足或出現(xiàn)異常，就可能發(fā)生不良的妊娠結(jié)局，如稽留流產(chǎn)和子癇等[15]。目前的研究提示輸卵管積液可能會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生一定的影響，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能障礙，影響胚胎著床及后續(xù)妊娠的維持。至于輸卵管積液如何影響子宮內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)，目前還少有研究。有學(xué)者推測(cè)，這是由于輸卵管積液本身就是盆腔慢性炎癥性疾病的一種，一些炎性細(xì)胞因子、前列腺素、粘膜碎片和毒素等可能會(huì)對(duì)子宮的血流狀態(tài)產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)，然而其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[12]。

二、輸卵管積液對(duì)子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子標(biāo)志物的影響

胚胎著床是一個(gè)非常精細(xì)的過程，涉及不同類型細(xì)胞之間的相互作用以及細(xì)胞因子的精密調(diào)控[10]。在種植窗口期，子宮內(nèi)膜中某些分子的表達(dá)量會(huì)發(fā)生改變，并且這種改變與妊娠結(jié)局有一定相關(guān)性時(shí)，這些分子就被視為內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物[16]。內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物主要包括細(xì)胞表面黏附分子、轉(zhuǎn)錄因子、分泌型細(xì)胞因子以及microRNA等[11，17]。

目前，已經(jīng)有一些文章報(bào)道輸卵管積液對(duì)內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo)的影響，其中就包括公認(rèn)的同源框基因-A10(HOXA-10)、整合素αvβ3及白血病抑制因子(LIF)[8]。HOXA-10是同源框基因家族中的一員，在女性生殖系統(tǒng)中主要表達(dá)于子宮。同源框基因家族對(duì)胚胎著床至關(guān)重要，受精卵無法在HOXA-10基因敲除后的子宮內(nèi)膜中著床[18]。Daftary等[19]用添加了不同劑量輸卵管積液的培養(yǎng)基培養(yǎng)子宮內(nèi)膜Ishikawa細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)隨著輸卵管積液濃度的增加，HOXA-10的表達(dá)量逐漸減少；隨后，他們又發(fā)現(xiàn)，與無輸卵管積液的患者相比，有輸卵管積液的患者子宮內(nèi)膜HOXA-10的表達(dá)量明顯減少，并且在輸卵管切除術(shù)后，該分子的表達(dá)量增加到與對(duì)照組無明顯差異的水平[20]。整合素αvβ3是整合素家族的一員，被認(rèn)為參與了受精卵與子宮內(nèi)膜之間的黏附和識(shí)別，對(duì)于胚胎著床有重要意義。有研究報(bào)道整合素αvβ3在多種影響妊娠結(jié)局的疾病中表達(dá)下降，如子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積液等[21]。LIF是一種分泌型蛋白，在胚胎著床時(shí)可能參與巨噬細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、子宮內(nèi)膜的蛻膜化等，國內(nèi)外研究均有報(bào)道輸卵管積液能使LIF表達(dá)量降低[22-24]。

此外，諸多研究指出輸卵管積液對(duì)其他內(nèi)膜容受性相關(guān)分子也有影響[20，22-28]，具體信息見表1。與對(duì)照組相比，這些分子在輸卵管積液患者的子宮內(nèi)膜中表達(dá)下降，并且在輸卵管切除后，相應(yīng)分子的表達(dá)有所回升。由此可見，輸卵管積液的確對(duì)內(nèi)膜容受性相關(guān)分子標(biāo)志物產(chǎn)生了一定的影響。然而，上述研究最多只是對(duì)2～3個(gè)相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，少有研究對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行全面地評(píng)價(jià)。有國內(nèi)學(xué)者利用基因芯片對(duì)比輸卵管積液患者與正常對(duì)照組子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)差異，共找到588個(gè)差異表達(dá)基因(351個(gè)上調(diào)基因，237個(gè)下調(diào)基因)，其中有不少基因與內(nèi)膜容受性相關(guān)[29]，但由于基因芯片技術(shù)的局限性，作者未能進(jìn)行更深入的研究。近年來，隨著二代高通量測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)的不斷成熟，將有助于輸卵管積液與內(nèi)膜容受性的進(jìn)一步研究[30]。

表1 輸卵管積液對(duì)內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物的影響

三、輸卵管積液與子宮內(nèi)膜炎

目前，輸卵管積液對(duì)內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響的機(jī)制尚未闡明，有觀點(diǎn)認(rèn)為可能與子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)過度激活有關(guān)。Ersahin等[31]發(fā)現(xiàn)，輸卵管積液患者子宮內(nèi)膜中核因子κB(NF-κB)p65的表達(dá)水平升高，且在輸卵管切除后下降。NF-κB是炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的重要因子，位于細(xì)胞基質(zhì)中的NF-κB與IkBa蛋白結(jié)合，處于無活性狀態(tài)；當(dāng)受到外界刺激時(shí)，NF-κB與IkBa分離后進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA結(jié)合并激活特定基因的表達(dá)[32]。Song等[25]也觀察到輸卵管積液患者子宮內(nèi)膜的NF-κB表達(dá)水平更高，并且還觀察到NF-κB的表達(dá)水平與某些內(nèi)膜容受性相關(guān)分子的表達(dá)有相關(guān)性。子宮內(nèi)膜中NF-κB的過度表達(dá)可能會(huì)引起炎性細(xì)胞的聚集并分泌過多的炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[33]。這些炎癥因子的過度釋放可能對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不利影響，但具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

慢性子宮內(nèi)膜炎(CE)是子宮內(nèi)膜的一種慢性、持續(xù)性的炎癥，通常由宮腔內(nèi)細(xì)菌感染所致，臨床癥狀不明顯，組織學(xué)上以漿細(xì)胞的浸潤為特征[34]。CE會(huì)引起子宮內(nèi)膜的免疫微環(huán)境失調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)膜容受性受損。比如，CE患者子宮內(nèi)膜中整合素αvβ3和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)表達(dá)降低[35]；此外，跟內(nèi)膜容受性相關(guān)的miRNA，如miR-27a-3p和miR-124-3p的表達(dá)也出現(xiàn)降低[36]；還有研究發(fā)現(xiàn)CE患者出現(xiàn)種植窗偏倚的比例大于非CE患者[37]。由于輸卵管積液和CE均是盆腔炎癥性疾病的一種，并且都會(huì)引起子宮內(nèi)膜容受性的降低，因此有學(xué)者推測(cè)輸卵管積液與CE可能存在一定的關(guān)系，輸卵管積液可能會(huì)引發(fā)CE進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的下降[8]。

目前，已有一些文章研究輸卵管積液與CE的關(guān)系，但由于研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性，研究結(jié)論并不明確。Bao等[38]發(fā)現(xiàn)，與不存在輸卵管積液的患者相比，存在輸卵管積液的患者CE的檢出率更高(37.2% vs. 20.5%)，相關(guān)炎癥因子TNF-a及IL-2的mRNA表達(dá)量也增加。但在這項(xiàng)研究中，CE的診斷是依據(jù)宮腔鏡檢查的結(jié)果而非病理學(xué)檢查，宮腔鏡在檢測(cè)CE的準(zhǔn)確性上還存在爭議[39]。另一項(xiàng)前瞻性研究也證明CE與輸卵管堵塞的發(fā)生存在正相關(guān)(P=0.13)，輸卵管阻塞增加了CE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=5.273)[40]。但由于這項(xiàng)研究樣本例數(shù)較少，該結(jié)論仍需進(jìn)一步研究加以確認(rèn)。Copperman等[41]對(duì)30例輸卵管積液患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，輸卵管積液患者子宮內(nèi)膜中炎性細(xì)胞總數(shù)以及炎癥因子的表達(dá)量高于對(duì)照組，但與CE相關(guān)的漿細(xì)胞數(shù)量并未升高。因此，目前輸卵管積液和CE的關(guān)系仍不是很明確，但已經(jīng)有學(xué)者通過治療CE來改善輸卵管積液患者的妊娠結(jié)局。Hurst等[42]對(duì)輸卵管積液患者在IVF-ET前使用多西環(huán)素治療兩周，獲得了比較好的臨床妊娠率(30%，19/63)。多西環(huán)素是治療CE的一線用藥，能明顯改善妊娠結(jié)局[43]。然而，也有研究指出，多西環(huán)素治療后獲得的妊娠率、活產(chǎn)率等均顯著低于傳統(tǒng)的輸卵管切除術(shù)，對(duì)多西環(huán)素用于治療輸卵管積液的療效提出質(zhì)疑[44]。但這項(xiàng)研究并沒有評(píng)估輸卵管積液患者是否存在CE，并不能明確輸卵管積液伴CE的患者是否能從多西環(huán)素的治療中獲益。因此，多西環(huán)素等治療CE的藥物對(duì)輸卵管積液的療效仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。

四、結(jié)論與展望

輸卵管積液會(huì)導(dǎo)致不孕或不良的妊娠結(jié)局，可能與其損害內(nèi)膜容受性有關(guān)。目前研究表明，輸卵管積液可能影響子宮內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)，改變種植窗口期子宮內(nèi)膜的超聲學(xué)類型，并下調(diào)容受性相關(guān)的分子標(biāo)志物表達(dá)，還有可能引起子宮內(nèi)膜的慢性炎癥，造成炎癥反應(yīng)的過度激活，引起炎癥細(xì)胞的聚集和炎癥因子的釋放，在宮腔內(nèi)形成一個(gè)不利于胚胎著床的環(huán)境，最終導(dǎo)致不孕或不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。然而由于既往報(bào)道在研究設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)技術(shù)等方面的局限性，輸卵管積液影響內(nèi)膜容受性的具體機(jī)制尚未完全闡明，仍待進(jìn)一步研究。