HBV/HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(2021 年更新版)

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)數(shù)據(jù)顯示，在原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)中，肝細(xì)胞癌(HCC)占比80%以上，PLC 的發(fā)病率居惡性腫瘤的第6 位，死亡率居第3 位。2020年，全球有90.57 萬新發(fā)病例，83.02 萬死亡病例；其中，我國肝癌發(fā)病例數(shù)占全球的45.27% ，死亡數(shù)占全球47%[1]。據(jù)該機構(gòu)預(yù)測，至2040 年，肝癌的新發(fā)病例及死亡病例將進(jìn)一步增加[2]。

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是HCC發(fā)生的重要病原學(xué)及疾病進(jìn)展因素。我國近年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南(2019 版)》[3]和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019版)》均強調(diào)了HBV/HCV 相關(guān)HCC 患者管理中抗病毒治療的重要性。為規(guī)范HBV/HCV 相關(guān)HCC 抗病毒治療在臨床實踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組多次召開專題討論會，依據(jù)病毒相關(guān)HCC 抗病毒治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜合多數(shù)反饋專家建議，曾先后制定了《HBV/HCV 相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議(2013 年)》[4]和《HBV/HCV 相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(2014 年)》[5]。本版在以往專家建議/共識基礎(chǔ)上，對近年新證據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析，經(jīng)數(shù)十位專家多次會議討論，最終形成新一版共識更新。本共識主要受眾為肝病專科及感染科和這些科室以外從事與肝癌診療工作相關(guān)的臨床醫(yī)生及社區(qū)服務(wù)中心、基層醫(yī)療機構(gòu)等相關(guān)工作人員。本共識對最終臨床決策制定提供具有參考價值的推薦意見，臨床實踐中尚需結(jié)合具體情況綜合評價做出臨床決策。

本次更新重點從HCC 二級/三級預(yù)防層面強調(diào)抗HBV/HCV治療對HCC 發(fā)生或復(fù)發(fā)的影響。本共識的證據(jù)質(zhì)量和推薦意見分級采用評估、制訂和評價(GRADE)分級系統(tǒng)(表1)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

在前述共識基礎(chǔ)上，本共識采用以下HCC“分級預(yù)防”定義：HCC一級預(yù)防，防止可導(dǎo)致HCC發(fā)生的危險因素對普通人群初始侵害的措施；HCC二級預(yù)防，對于已具有慢性肝病背景(本共識主要關(guān)注HBV/HCV慢性感染)患者的HCC 危險因素所采取的控制措施，目的是減少/延緩HCC 發(fā)生；HCC 三級預(yù)防，對已經(jīng)發(fā)生HCC的患者除抗肝癌手術(shù)等治療以外，通過抗病毒治療等措施，減少HCC復(fù)發(fā)，保障HCC綜合治療效果，延長患者生存期的措施。

推薦意見1：HBV/HCV慢性感染是發(fā)生HCC 的重要病因，通過抗病毒治療將慢性乙型肝炎(CHB)患者體內(nèi)的HBV 復(fù)制抑制至最低水平或達(dá)到功能性治愈，將慢性丙型肝炎(CHC)患者體內(nèi)的HCV清除以達(dá)到治愈，均可明顯減少HCC 發(fā)生，是HBV/HCV 相關(guān)HCC二級預(yù)防最有效的手段(1A)；抗病毒治療是HBV/HCV相關(guān)HCC發(fā)生后有效的基礎(chǔ)治療措施之一，可減輕肝炎病毒對肝臟的損害，減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化，延緩腫瘤病情進(jìn)展，減少HCC復(fù)發(fā)，保護(hù)肝功能，保障其他綜合治療效果，提高總生存率，是三級預(yù)防的重要手段之一(1B)。

一、HBV相關(guān)HCC

(一)流行病學(xué)及危險因素 HBV感染呈世界性流行，WHO 估算全球有約2.96 億慢性HBV感染者；全球每年約有82萬人死于HBV 感染相關(guān)疾病，其中HBV相關(guān)肝硬化和HCC 死亡分別占52%和38%。2018 年數(shù)據(jù)[6]顯示，中國大陸由于HBV 感染造成的HCC 新發(fā)病例高達(dá)250 000例，占全球HBV感染造成的肝癌新發(fā)病例的69%，CHB 患者HCC年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(ASIR)為11.7/100 000人年，我國HCC 由HBV引起的比例高達(dá)84%[3]。

CHB患者抗病毒治療可減少HCC發(fā)生。在已知CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險預(yù)測中，肝硬化和高病毒載量是主要的HCC發(fā)生危險因素，HCC家族史、飲酒、吸煙、糖尿病等是HCC 發(fā)生的促進(jìn)因素?；诨颊逪CC家族史、HBsAg 定量和HBV DNA 水平、HBeAg狀態(tài)等建立REACH-B、mPAGE-B、mREACH-B及aMAP等預(yù)測模型[7-10]，可協(xié)助計算亞洲CHB 患者未來進(jìn)展到HCC 的風(fēng)險比。針對這些危險因素的防控措施中，抗病毒治療與HBV DNA、HBeAg、HBsAg等危險因素的控制直接相關(guān)。按抗HBV應(yīng)答順序，CHB患者的抗病毒治療應(yīng)達(dá)到以下目標(biāo)：(1)HBV DNA 達(dá)到檢測不到水平；(2)保持丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)長期在正常范圍內(nèi)；(3)實現(xiàn)HBeAg陽性CHB 患者HBeAg 陰轉(zhuǎn)/血清學(xué)轉(zhuǎn)換；(4)HBsAg 水平降低或消失，或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。達(dá)到上述指標(biāo)可將HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率降到最低水平，但仍有部分患者發(fā)生HCC，尤其是已進(jìn)展至肝硬化的患者。

(二)HBV相關(guān)HCC二級預(yù)防中的抗病毒治療

1.核苷(酸)類似物(NUCs)對HBV 相關(guān)HCC 的二級預(yù)防 目前抗HBV 藥物中NUCs 是一類作用機制明確且效果肯定的藥物，通過降低CHB患者的HBV載量可以顯著降低HBV 相關(guān)HCC的發(fā)生率。在證實拉米夫定(Lamivudine，LAM)對HBV 相關(guān)HCC的二級預(yù)防作用后[11]，至今已有大量研究證實NUCs 預(yù)防HCC 的有效性。來自中國的27個研究的Meta分析[12]顯示，3 165 例NUCs治療的CHB患者和未行抗病毒治療的10 896 例CHB 患者對照，HCC的危險因素分別為：高HBV載量、HCC家族史、男性以及未進(jìn)行抗病毒治療。系統(tǒng)性回顧總結(jié)LAM、阿德福韋酯(Adefovir dipiv-oxil，ADV)、恩替卡韋(Enticavir，ETV)和替比夫定(Telbivudine，L-dT)等不同種類NUCs對HCC的預(yù)防作用，其中包括1個隨機對照研究和7個隊列研究，證實NUCs 的應(yīng)用可以顯著減少HCC 的發(fā)生[13]。亞太肝病學(xué)會(APASL)2017年有關(guān)肝癌管理的指南[14]指出，CHB患者長期有效的抗病毒治療可作為HBV 相關(guān)HCC 發(fā)生的二級預(yù)防措施。本共識中所謂一線NUCs 是指現(xiàn)階段推薦使用的高效高耐藥屏障的NUCs，即ETV、富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide，TAF)和艾米替諾福韋(Tenofovir amibufenamide，TMF)[15-16]。

ENUMERATE研究[17]回顧了646 例CHB 患者，其中亞裔540例，肝硬化61 例。經(jīng)過ETV 治療隨訪4 年，共17 例被診斷出HCC，8 例來自肝硬化組(13.1%)，9 例來自非肝硬化CHB 組(1．5%)。與REACH-B 模型預(yù)測的HCC 發(fā)生率相比，非肝硬化ETV治療組的HCC 發(fā)生率明顯下降，隨訪4 年標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率(SIR)下降63% (SIR= 0.37；95%CI：0.166～0.82)；包括肝硬化患者在內(nèi)的所有患者的靈敏度分析顯示，在8.2 年的最長隨訪時間內(nèi)，HCC 發(fā)病率明顯低于預(yù)測，SIR 為0.56(95%CI：0.35～0.905)。634 例TDF 治療的HBV 慢性感染者，其中152 例為肝硬化。經(jīng)過384 周的觀察隨訪共有14 例(4 例在隨訪第1 年)診斷為HCC，其中9 例為HBeAg 陰性，6 例為基線肝硬化患者，12 例為男性。與REACH-B 模型預(yù)測的HCC發(fā)生率相比，非肝硬化TDF 治療組的HCC 發(fā)生率明顯下降，384 周時下降60% (SIR=0.40；95%CI：0.199～0.795)[18]。

不同品種的高效高耐藥屏障NUCs 藥物在HCC 預(yù)防方面是否存在差異？在一項真實世界研究[19]中，355 例初治CHB患者經(jīng)過4 年隨訪共有17 例患者診斷HCC，其中7 例來自ETV 組(183 例)，10 例來自TDF 組(172 例)，2 組之間HCC 發(fā)生率并無差異。另一項研究[20]，582 例CHB 患者，ETV 組406例，TDF 組176 例，平均隨訪57.1 個月，ETV 組診斷新發(fā)HCC共31 例，TDF 組7 例，兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.068)。

2019 年，韓國發(fā)表的大樣本國家層面回顧性研究[21]分析了ETV 和TDF 在預(yù)防HCC 發(fā)生的差異。研究者建立了24 156例的全國隊列及2701 例的醫(yī)院隊列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隊列中TDF 組HCC 發(fā)病率遠(yuǎn)低于ETV 組(0.64/100 人年vs 1.06/100 人年)，多因素調(diào)整分析結(jié)果提示，TDF 比ETV 可更明顯降低HCC 的發(fā)生(HR=0.61；95%CI：0.54 ～0.70)。傾向性匹配(propensi-ty score-matched，PSM)分析結(jié)論支持上述說法。同年，來自韓國4 所醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院的2897 例初治CHB 患者，分別為ETV 組1484 例及TDF 組1413 例。隨訪后共發(fā)生240 例(8.3% )HCC，ETV 組1、3 和5 年HCC 累計發(fā)生率分別為1. 0%、4.8%和9.3% ，TDF組分別為1.0%、4.7%和7.7% ，兩組比較并無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.516)；多因素分析得出的兩組之間的調(diào)整后危險比(adjusted hazard ratio，aHR)為0.975(95%CI：0.747 ～1.272；P=0.852)。應(yīng)用PSM 和逆處理概率加權(quán)法(inverse probability of treatment weighting，ITPW)得出的HR 分別為1.021(P=0.884)和0.998(P=0.988)，均提示兩組之間對于HCC 的預(yù)防效果沒有差別[22]。上述報道在學(xué)術(shù)界引發(fā)熱議[23-24]。肝硬化是影響HCC 發(fā)生的最主要混雜因素，由于所有的研究均為回顧性研究，對CHB 患者的肝硬化背景的評判標(biāo)準(zhǔn)可能存在差異，造成研究結(jié)果的偏移。近來多數(shù)研究報告[25-28]表明，ETV 與TDF 治療CHB 降低HCC 發(fā)生率無差異，Choi 等[29]最近的Meta 分析也支持這種觀點。

經(jīng)過NUCs 抗病毒治療，HBV 呈現(xiàn)低水平復(fù)制，對HCC 發(fā)生的影響近年引發(fā)關(guān)注。根據(jù)目前檢測手段的不斷進(jìn)展，提出新的HBV 檢測節(jié)點：維持病毒學(xué)應(yīng)答組(MVR)患者HBV DNA水平持續(xù)性低于12 IU/mL；低水平病毒組(LLV)患者HBV DNA 持續(xù)性或間歇性在12～2000 IU/mL 波動。通過5 年隨訪，LLV 組HCC 發(fā)生率明顯高于MVR 組(P=0.016)，肝硬化組差異更為明顯[30]。對CHB 患者的抗病毒治療應(yīng)該最好將HBV DNA 降到高靈敏度檢測方法測不出更好，而非102～103IU/mL 這種檢測下限。目前，HBV 定量中存在一個灰色區(qū)域，即在可檢測下限(lower limit of detection，LLoD)之上同時又在可定量下限(lower limit of quantification，LLoQ)之下的無法精確定量的部分。在治療78 周的患者如果HBV DNA 仍可檢測到(20 ～200 IU/mL)，肝纖維化仍呈進(jìn)展趨勢(OR=4.84；95%CI：1. 30～17.98；P=0.019)，其中部分患者也可進(jìn)展到HCC[31]?，F(xiàn)有LLoD 可達(dá)5.9 IU/mL(血清)或4.8 IU/mL(血漿)，LLoQ 可達(dá)10 IU/mL，近年來已經(jīng)出現(xiàn)了靈敏度更高的檢測試劑，檢測下限更低。臨床醫(yī)師應(yīng)在臨床實踐中重視HBV低水平復(fù)制，并在適當(dāng)節(jié)點選擇高靈敏度檢測方法。

NUCs，尤其是目前的一線NUCs 在HBV 相關(guān)HCC 的二級預(yù)防中發(fā)揮重要作用，有充分證據(jù)證明，應(yīng)用NUCs 可顯著減少HBV相關(guān)HCC 的發(fā)生，如未達(dá)到功能性治愈(臨床治愈)，應(yīng)堅持有效的長期抗病毒治療而不要隨意停藥。

2. 干擾素(IFN)對HBV 相關(guān)HCC 的二級預(yù)防 雖然IFN類在抑制HBV DNA 復(fù)制方面無法與高效高耐藥屏障、低副作用的NUCs 相比，但其在防治HBV 相關(guān)HCC 方面仍具有獨特的作用。近年來有證據(jù)表明，IFN 類尤其是聚乙二醇IFN(PEG-IFN)可以較NUCs更好的預(yù)防HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。

中國臺灣地區(qū)回顧性隊列研究[32]顯示，330 例治療前接受肝活檢的CHB 患者，分別接受PEG-IFN 或NUCs 治療，以是否發(fā)生HCC 為研究終點。抗病毒過程中盡量維持血清HBV DNA 低于2000 IU/mL；每3 個月檢查1 次HBV DNA 水平，若發(fā)生病毒學(xué)突破，則進(jìn)行序列分析，加用或換用其他有效藥物進(jìn)行挽救治療。根據(jù)年齡匹配的PEG-IFN 組和NUCs 組各120 例，PEG-IFN 組HCC 發(fā)生率低于NUCs 組(P=0.031)，而且HBV 相關(guān)肝硬化患者應(yīng)用PEG-IFN 的預(yù)防效果更好；在這個基礎(chǔ)上，又匹配PEG-IFN 組和ETV 組各52 例，PEG-IFN組HCC 發(fā)生率明顯低于ETV 組(P=0.022)。在該研究中，雖然樣本量、對比的NUCs 種類都存在一定爭議，但該研究顯示了應(yīng)用PEG-IFN 可以更好地預(yù)防HCC 的發(fā)生。另有回顧性研究[33]納入1112 例CHB 患者，IFN 組430 例，NUCs 組682 例，應(yīng)用PSM 方式予以配對。結(jié)果顯示IFN 組和NUCs 組10 年HCC累計發(fā)生率分別為2.7%和8.0% (P< 0.001)；以IFN 為基礎(chǔ)的治療較NUCs 組HCC 的發(fā)生率更低(HR=0.15；95%CI：0.04 ～0.66；P=0.012)。在對HBeAg 陽性CHB 患者的前瞻性隊列觀察[34]也證明了這種趨勢的存在，研究共納入444 例患者，215 例為PEG-IFN 組，229 例為ETV 組，經(jīng)過PSM 配對，2 組各119 例。結(jié)果顯示，應(yīng)用PEG-IFN 的CHB 患者HCC 發(fā)生率低于ETV 組，盡管無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.36)，但明顯低于REACH-B 模型推算出的HCC 發(fā)生率(P=0.038)。

近年來，回顧性研究和Meta 分析提出IFN類，尤其是PEG-IFN 可以較NUCs 更好地減少HBV 相關(guān)HCC 的發(fā)生，但由于應(yīng)用PEG-IFN 的研究病例數(shù)遠(yuǎn)少于NUCs 類，該結(jié)論需進(jìn)一步前瞻性研究證實。目前對于PEG-IFN 聯(lián)合NUCs 的抗病毒治療，因經(jīng)濟(jì)效益比不顯著(除基因型A 外)，未被主流學(xué)會指南推薦。但從HBV 相關(guān)HCC 二級預(yù)防角度，一線NUCs 降低HBV DNA 水平，PEG-IFN 降低HBsAg 水平，兩者聯(lián)合或序貫治療在二級預(yù)防方面具有較好的經(jīng)濟(jì)效益比，未來尚需進(jìn)一步前瞻性隊列研究驗證。

3. 抗病毒治療在HBV 相關(guān)HCC 的二級預(yù)防的時效因素 抗病毒治療在HBV 相關(guān)HCC 的二級預(yù)防方面獲得了一定的證據(jù)支持，但也有研究[35]質(zhì)疑抗病毒治療預(yù)防作用的有效性。因此，在臨床實踐中需要有具體可操作指標(biāo)評估抗病毒治療對HCC 預(yù)防的有效性。指標(biāo)可分為2 個部分：預(yù)防HBV 相關(guān)HCC 有效的指標(biāo)和達(dá)成這些指標(biāo)所需的理想時間。

經(jīng)過抗病毒治療所要達(dá)到的預(yù)防HBV 相關(guān)HCC 有效指標(biāo)可分為2 類人群：一是經(jīng)過治療達(dá)到HBsAg 消失或功能性治愈(臨床治愈)的少數(shù)CHB 患者，二是大部分經(jīng)過治療后至少獲得HBV DNA 持續(xù)在常規(guī)檢測下限以下的患者。完成IFN 療程的CHB 患者4 年后有8% 達(dá)成HBsAg 消失(基因型A 型居多)；而以ETV 或TDF 治療5 年的HBsAg 消失率很低[36]。如果CHB 患者獲得HBsAg 清除，HBV 相關(guān)HCC 的發(fā)生率更低[37]，但仍有一定的HCC 發(fā)生率，而并非完全消除HCC 風(fēng)險。在獲得HBsAg 消失的CHB 患者群中，HCC 年發(fā)生率仍可達(dá)0. 55% ，其中大于50 歲或合并肝硬化患者風(fēng)險更高[38]。對于未獲得HBsAg 消失的CHB 患者，具體指標(biāo)以HBV DNA 小于LLoD[30]、HBsAg 小于1000 IU/mL[39]和ALT 低于正常值上限(ULN)[40]作為較為滿意的替代指標(biāo)，長期穩(wěn)定達(dá)到這種程度者HBV 相關(guān)HCC 的發(fā)生率較低。由于國內(nèi)無法出具低于LLoD 的報告，也可考慮以高靈敏度的LLoQ 為備選指標(biāo)，以HBV DNA 持續(xù)小于10 ～20 IU/mL 而不是小于500 IU/mL 為預(yù)防HCC 發(fā)生的重要指標(biāo)之一。近期有研究[41-42]提出HBV RNA 水平可以作為肝內(nèi)炎癥、纖維化程度的指標(biāo)，其可能對HCC 的發(fā)生發(fā)展起作用，尚需要進(jìn)一步研究。

上述主要指標(biāo)達(dá)成需要一定的時效性，原則上是越早越好。從絕對年齡層面，小于50 歲患者更易發(fā)生HBsAg 清除；在CHB 自然史中，相較于肝硬化形成后，HBsAg 清除更易發(fā)生于慢性肝炎階段[38]?？共《局委熡行r間的差異對HBV 相關(guān)HCC 的預(yù)防作用也將產(chǎn)生影響[40]。以ALT 復(fù)常為指標(biāo)，在NUCs 治療6 個月內(nèi)即獲得ALT 復(fù)常的CHB 患者，HCC 發(fā)生率顯著低于6 ～12 個月、12～24 個月、24 個月以上的復(fù)常組，aHR分別為1.40、1.74 和2.45(P<0.001)，并且是獨立于肝硬化的危險因素。因此，在NUCs 治療的初期12 個月ALT 復(fù)常是減少HCC 發(fā)生的重要指標(biāo)[40]。

近年來，前述回顧性研究和極少數(shù)前瞻性研究以HCC 發(fā)生為終點，揭示了PEG-IFN 和NUCs 的應(yīng)用能夠起到HBV 相關(guān)HCC 的二級預(yù)防作用，但證據(jù)等級仍有待于提高。在臨床實踐中，在高覆蓋的NUCs 治療中合理選擇患者規(guī)范聯(lián)合應(yīng)用PEG-IFN 是目前在探索的方案。通過聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物，結(jié)合更為嚴(yán)格的監(jiān)測指標(biāo)，強調(diào)達(dá)成替代指標(biāo)的時效性，必要時及時調(diào)整治療方案，努力使更多的CHB 患者切實達(dá)到HCC二級預(yù)防的目的。

推薦意見2：對CHB 患者予以積極有效的抗病毒治療是防范HBV 相關(guān)HCC 發(fā)生的重要二級預(yù)防措施(1A)。對于CHB 患者的抗病毒治療，建議選擇一線NUCs 或PEG-IFN 治療(1A)，并根據(jù)患者對藥物的應(yīng)答情況及時調(diào)整治療方案。

推薦意見3：對正在進(jìn)行抗病毒治療的CHB 患者，評估HBV 相關(guān)HCC 二級預(yù)防效果的替代指標(biāo)為：HBV DNA 小于高靈敏度檢測方法的下限，HBsAg 陰轉(zhuǎn)以及ALT 長期在ULN 以下(2B)。

推薦意見4：對于具有HCC 高風(fēng)險的CHB 患者，以一線NUCs為基礎(chǔ)進(jìn)行抗病毒治療，無PEG-IFN應(yīng)用禁忌證可考慮PEG-IFN聯(lián)合NUCs 治療(2A)。對于正在使用NUCs 治療的患者，如未能達(dá)到相關(guān)指標(biāo)(HBV 相關(guān)肝硬化患者在24 周內(nèi)或非肝硬化CHB 患者在48 周內(nèi)實現(xiàn)推薦意見3)可考慮換用或合用其他一線抗HBV 藥物，密切隨訪，必要時進(jìn)一步調(diào)整優(yōu)化治療方案；對于有功能性治愈前景的CHB 患者可選擇聯(lián)合PEG-IFN治療(2A)，以增強抗病毒效果，最大程度減少HBV 相關(guān)HCC的發(fā)生。

推薦意見5：對于CHB 患者的抗病毒治療，其主要目標(biāo)是應(yīng)盡可能利用目前藥物和治療方案爭取達(dá)到HBsAg 清除，即功能性治愈，進(jìn)一步降低HCC 發(fā)生率(1A)。對于通過抗病毒治療達(dá)到HBsAg 消失的肝硬化患者(臨床治愈)，仍需定期隨訪監(jiān)測HCC 的發(fā)生(1B)。

(三)HBV 相關(guān)HCC 三級預(yù)防中的抗病毒治療 HBV 相關(guān)HCC 的三級預(yù)防是指應(yīng)用綜合措施防止HCC復(fù)發(fā)并延長總體生存期而采取的措施，包括對癥治療和康復(fù)治療。HCC 復(fù)發(fā)分為早期(術(shù)后2 年內(nèi))或晚期復(fù)發(fā)(術(shù)后2 年后)。早期復(fù)發(fā)多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移所致，侵襲性腫瘤的血管浸潤導(dǎo)致肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝癌切除術(shù)中腫瘤轉(zhuǎn)移。晚期復(fù)發(fā)多因肝硬化基礎(chǔ)上新發(fā)腫瘤所致。

HCC 復(fù)發(fā)的主要宿主因素為：年齡大于40 歲、男性、酗酒、基線高甲胎蛋白(AFP)水平、低血小板計數(shù)、低白蛋白水平、肝硬化高Child-Pugh 評分、初始腫瘤直徑大等[14，43]。HBV 相關(guān)HCC 復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為：血清高病毒載量和HBeAg 陽性。術(shù)前基線血清HBV DNA 高載量(> 2000 IU/mL，OR=22.3)是HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險因素[44]。HBV 相關(guān)HCC 主要死亡原因除腫瘤因素外，還與慢性肝功能衰竭、消化道出血、肝性腦病等肝病終末期事件相關(guān)，而這些肝病終末期事件與HBV 復(fù)制有關(guān)。因此，對于HBV 相關(guān)HCC 患者應(yīng)用抗病毒治療不僅有助于降低HCC 治療后復(fù)發(fā)率，而且有助于保護(hù)肝功能，保障其他綜合治療效果，提高患者的總體生存率。

NUCs 的應(yīng)用可能減少HCC 復(fù)發(fā)；IFN 類應(yīng)用并不降低無復(fù)發(fā)生存率，但可能增加患者總體生存率；對于可以切除病灶的HBV 相關(guān)HCC 患者，以IFN 類為基礎(chǔ)的抗病毒治療可以減少HCC 復(fù)發(fā)率且提高生存率。HBV 相關(guān)HCC 患者，若HBsAg陽性，建議應(yīng)用ETV、TDF、TAF 或TMF 進(jìn)行抗病毒治療。因此，應(yīng)重視HBV 相關(guān)HCC 患者綜合管理中抗病毒藥物的合理應(yīng)用。

1. NUCs 在HBV 相關(guān)HCC 三級預(yù)防中的作用 HBV DNA 水平是HCC 復(fù)發(fā)的重要危險因素，應(yīng)用NUCs 抗病毒藥物是直接且安全性良好的重要基礎(chǔ)治療。在HCC 手術(shù)切除、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝移植、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)、放射治療、分子靶向治療、免疫治療以及FOLFOX4 方案系統(tǒng)化療等進(jìn)行前后均需要給予抗病毒治療。

HBV 相關(guān)HCC 患者接受根治性治療后予以抗病毒治療可以減少HCC 復(fù)發(fā)。Meta 分析表明，對可切除HBV 相關(guān)HCC 患者給予抗病毒治療，NUCs 可減少HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)并改善預(yù)后。來自15 項研究的8060 例患者，NUCs 對1 年和3 年復(fù)發(fā)有保護(hù)性作用，1 年復(fù)發(fā)和3 年復(fù)發(fā)的相對危險度(relative risk，RR)分別為0.41(95%CI：0.28～0.61；P<0.000 01)和0. 63(95%CI：0.43 ～0.94；P=0.001)，5 年的總生存期(overall survival，OS)和無疾病生存期(disease free survival，DFS)均明顯增高[45]。另一項Meta 分析包括9009 例患者，其中2546 例給予抗病毒治療，6463例未給予抗病毒治療，抗病毒治療可顯著提高OS (HR=0．58；95%CI：0.51～0.67；P< 0.001)和無復(fù)發(fā)生存期(recur-rence-free survival，RFS)(HR=0.68；95%CI：0. 63～0.74；P<0.001)；在抗病毒組的亞組分析顯示，基線高病毒載量組(> 20000 IU/mL)抗病毒治療可顯著延長OS(HR=0.69；95%CI：052 ～0.92；P=0.01)和RFS(HR=0. 58；95%CI：0.49～0.70；P<0．001)，獲益度更大[46]；在基線低病毒載量組(<20 000 IU/mL)抗病毒治療對OS 和RFS 無顯著延長。中國大陸地區(qū)202 例HBV DNA 高載量HCC 中期患者，手術(shù)后分為抗病毒組(LAM)和未抗病毒組?？共《窘M3 年和5 年OS 高于未抗病毒組(P=0.019)；抗病毒組1、3、5 年RFS 高于未抗病毒組(P=0.002)；抗病毒組的HCC 復(fù)發(fā)率明顯低于未抗病毒組(P< 0. 01)；術(shù)后抗病毒可減少HCC 復(fù)發(fā)(HR=0.882；95%CI：0.712 ～0.938；P=0.042)[47]。一項早期單中心前瞻性研究[48]證實了抗病毒治療對HCC 復(fù)發(fā)的影響。研究納入根治術(shù)后200 例患者，分為2 組，一組給予ADV 抗病毒治療，另一組不予抗病毒治療。隨訪發(fā)現(xiàn)兩組之間1、3、5 年的RFS 和OS 有顯著差別(P=0. 026 和P=0.001)。進(jìn)一步研究[49]納入根治術(shù)前HBV DNA<2000 IU/mL 的HCC 患者200 例，一組給予L-dT 抗病毒治療，一組不予預(yù)防性抗病毒治療，隨訪60 個月發(fā)現(xiàn)兩組之間1、3、5 年的RFS 和OS 均有顯著差別(P=0.016 和P=0.004)。雖然這兩個研究應(yīng)用的NUCs 并非目前推薦的一線藥物，但屬于三級預(yù)防中少有的前瞻性研究，為抗病毒治療在HCC 三級預(yù)防的作用提供了強有力的臨床證據(jù)。

目前有證據(jù)表明，一線NUCs 藥物對于HBV 相關(guān)HCC 的三級預(yù)防作用更強。607 例根治性治療的HBV 相關(guān)HCC 患者，其中261 例為未抗病毒組，90 例為非一線藥物抗病毒組，256 例為一線藥物抗病毒組(ETV 或TDF)。發(fā)現(xiàn)三組的RFS分別為29.4、25.1 和88.2 個月，一線藥物抗病毒組獲益度最高(P<0.001，log-rank test)[50]。233 例肝硬化背景手術(shù)切除的HBV 相關(guān)HCC 患者，107 例采用TDF，126 例采用ETV 治療，TDF 組的DFS 明顯長于ETV 組(P< 0.05)，多因素研究發(fā)現(xiàn)，TDF 是降低HCC 發(fā)生的主要因素(HR=0.35；95%CI：0.33 ～0.84)[51]，TDF 較ETV 更好地減少HCC 復(fù)發(fā)。1695 例BCLC分級0 或A 級HBV 相關(guān)HCC 患者，根治術(shù)后分別采用ETV(n=813)或TDF(n=882)，經(jīng)過PSM 配對后進(jìn)行多因素分析。結(jié)果表明，TDF 組較ETV 組有更低的HCC 復(fù)發(fā)率(HR=0.82；95%CI：0.68～0.98；P=0.03)和病死/肝移植率(HR=0.62；95%CI：0.44～0.88；P=0.01)，TDF 是HBV 相關(guān)HCC 早期(HR=0.79；P=0.03)或晚期(HR=0.68；P=0.03)復(fù)發(fā)的獨立保護(hù)因素[52]。也有研究[53]認(rèn)為，ETV 組和TDF 組對于改善HBV 相關(guān)HCC 根治性治療后預(yù)后的療效無統(tǒng)計學(xué)差異。替諾福韋(TFV)類藥物是否較ETV 更顯著降低HBV 相關(guān)HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)率尚需更多的大樣本臨床研究進(jìn)一步證實。

TACE 是HCC 常用的非手術(shù)治療方法。TACE 治療可引起HBV 再激活的原因主要有[54-55]：(1)化療藥物直接激活HBV DNA復(fù)制；(2)化療藥物和栓塞對肝臟局部微環(huán)境和免疫產(chǎn)生影響；(3)化療藥物通過血液循環(huán)或動-靜脈分流到達(dá)體循環(huán)。HBeAg 陽性、高HBV DNA 載量以及多次TACE 治療是HBV 相關(guān)HCC 患者HBV 再激活的獨立危險因素[56-57]。109 例HBV DNA < 2000 IU/mL 的HBV 相關(guān)HCC 患者，23 例(21.1% )TACE術(shù)后出現(xiàn)HBV 再激活，其中HBeAg 陽性患者再激活率為55.6% ，HBeAg 陰性患者為18% (P=0.019)[56]。研究認(rèn)為，對于可檢出HBV DNA 且HBeAg 陽性的患者，TACE 治療可引起HBV 再激活，需要提前/及時抗病毒治療。98 例基線HBV DNA<2 IU/mL 的HBV 相關(guān)HCC 患者前瞻性對照研究發(fā)現(xiàn)，ETV抗病毒組(51 例)HBV 再激活率為5.9% ，明顯低于未抗病毒組(47 例)的23.4% (P<0.05)。與HBV 無激活組相比，HBV 再激活組TACE 治療后5 d ALT、總膽紅素水平明顯升高(P<0.05)。多因素分析顯示，HBeAg 陽性、腫瘤數(shù)目超過3 個、未抗病毒治療是HBV 再激活的關(guān)鍵因素[57]。因此，對于HBV 相關(guān)HCC，即便基線HBV DNA 低于檢測下限，仍需積極進(jìn)行抗病毒治療。

接受TACE 治療的HBV 相關(guān)HCC 患者，無論病毒載量如何，只要HBsAg 可測出，都應(yīng)給予積極抗病毒治療，同時需綜合考慮患者肝功能狀況和肝硬化程度。對肝功能Child-Pugh A級、肝硬化程度較輕的患者，可在TACE 治療的同時進(jìn)行抗病毒治療；對肝功能Child-Pugh B 級、肝硬化程度較重的患者，建議給予改善肝功能、抗病毒治療1 ～2 周再行TACE 治療?？共《局委熓走x一線NUCs，原則上終身服藥，切忌隨意停藥、換藥。需加強HBV 相關(guān)HCC 患者TACE 治療后抗病毒治療管理，及時發(fā)現(xiàn)HBV 再激活，以保護(hù)患者肝功能，減少經(jīng)化療栓塞治療后的肝硬化失代償事件發(fā)生率，減少HCC 復(fù)發(fā)及多源性生長的風(fēng)險，最終提高患者的總體生存率。

肝移植是HBV 相關(guān)HCC 的根治性治療手段。一項Meta分析評估了基于給予NUCs 方案的肝移植受者的臨床結(jié)局，并探討了不同的預(yù)防方案，共納入25 項研究(n= 2327)，HBV 復(fù)發(fā)率為1.01% (95%CI：0.53%～1.59% )；HBV 病毒血癥或丁型肝炎病毒重疊感染對HBV 復(fù)發(fā)無顯著影響(P=0.23及0.71)。一線NUCs 與乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)無限期聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)率低于一線NUCs 單藥治療(P<0.001)，與一線NUCs 聯(lián)合有限療程HBIG 的復(fù)發(fā)率相似(P=0.48)。研究認(rèn)為，有效的NUCs 抗病毒治療提供了令人滿意的對HBV 抗病毒預(yù)防作用，并改善了肝移植受者的長期預(yù)后；一線NUCs 與HBIG 的有限組合是終身雙重治療的替代方案[58-59]。同時，如移植后出現(xiàn)CHB 復(fù)發(fā)，應(yīng)密切監(jiān)測HCC 復(fù)發(fā)[60]。

2. IFN 在HBV 相關(guān)HCC 三級預(yù)防中的作用 IFNα是較強的免疫調(diào)節(jié)劑，既具有抗病毒作用，又具有抗腫瘤作用[56，61]，因而被推薦用于HCC 的綜合治療手段之一[4-5]。

Meta 分析[62]證實IFN 在HCC 系統(tǒng)性治療中的意義，但并非所有HBV 相關(guān)HCC 患者均可通過應(yīng)用IFN 類而獲益，只有HCC確診時，病灶小于3 cm 者可經(jīng)過附加的IFN 類治療減少HCC 復(fù)發(fā)率(RR=0.50；95%CI：0.35 ～0.72；P<0.001)。系統(tǒng)性回顧分析[63]結(jié)果則認(rèn)為，IFN 類聯(lián)合TACE 使得患者明顯獲益，但手術(shù)切除后應(yīng)用IFN 類并未明顯減少復(fù)發(fā)率和病死率。228 例HBV 相關(guān)HCC 患者經(jīng)手術(shù)切除病灶后，再序貫采用TA-CE(126 例)或TACE 聯(lián)合IFN(102 例)[64]，結(jié)果表明聯(lián)合組較單用TACE 組OS 明顯延長(36.3 個月vs 24.5 個月，P<0. 05)；聯(lián)合組3 年和5 年的復(fù)發(fā)率亦顯著低于單用TACE 組(P<0.05)。Meta 分析[65]對HBV/HCV 相關(guān)HCC 患者輔助應(yīng)用PEG-IFN 的效果進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，PEG-IFN 明顯提高3年和5 年RFS，3 年、5 年HR 分別為0.80(95%CI：0.64～0. 99；P=0.04)和0.82(95%CI：0.67～0.99；P=0.04)；對于經(jīng)過根治性手術(shù)治療的患者，應(yīng)用PEG-IFN 者5 年OS 明顯長于未應(yīng)用PEG-IFN 者(HR=0.67；95%CI：0.47～0.97；P=0.03)。前瞻性隨機對照研究[66]探討了PEG-IFN 聯(lián)合ETV 對RFS 和OS 的影響，結(jié)果表明，手術(shù)切除/RFA 術(shù)后即應(yīng)用PEG-IFN 聯(lián)合ETV 較1 年后聯(lián)合治療或單用NUCs 有更好的療效，2 年和8年的RFS 更長，8 年的OS 更高(P 值均< 0.05)；術(shù)后早期聯(lián)合治療組如在48 周時HBsAg 下降大于1500 IU/mL 則具有更低的復(fù)發(fā)率和病死率。

多項回顧性研究、Meta 分析和少數(shù)前瞻性研究認(rèn)為，HBV相關(guān)HCC 患者綜合治療時輔助應(yīng)用IFN 類可提高患者的生存率，減少HCC 早期和晚期的復(fù)發(fā)，提高患者的OS，但PEG-IFN只能應(yīng)用于代償期HBV 相關(guān)HCC 患者，需要掌握好適應(yīng)證，并積極應(yīng)對不良反應(yīng)。將PEG-IFN 與高效高耐藥屏障NUCs 合理聯(lián)用，有助于提高OS 或降低復(fù)發(fā)，尚需進(jìn)一步積累前瞻性隊列研究證據(jù)積累。

推薦意見6：HBV 相關(guān)HCC 患者只要HBsAg 陽性，無論HBV DNA 是否可檢測出，均應(yīng)立即給予一線NUCs 抗病毒治療(1A)。無PEG-IFN 應(yīng)用禁忌證的患者，術(shù)后可應(yīng)用PEG-IFN 聯(lián)合NUCs 治療(2A)，聯(lián)合治療可提升OS。

推薦意見7：對肝功能Child-Pugh A 級、肝硬化程度較輕的患者，進(jìn)行TACE 治療的同時應(yīng)積極抗病毒治療(1A)。對肝功能Child-Pugh B 級、肝硬化程度較重的患者，應(yīng)根據(jù)患者肝功能狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷程度給予改善肝功能、抗病毒治療1～2 周再行TACE 治療(2A)。對于手術(shù)、放療、系統(tǒng)性化療、靶向治療的HBV 相關(guān)性HCC 患者，參照本推薦意見執(zhí)行。

推薦意見8：TACE 治療前基線期HBsAg 陰性但抗-HBc 陽性HCC 患者，不建議進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療(2A)。發(fā)生HBV 再激活應(yīng)立即給予抗病毒治療。對HBsAg 陰性但抗-HBc 陽性且接受較大強度TACE 的HBV 再激活高危的患者，必須嚴(yán)密隨訪監(jiān)測，以盡早發(fā)現(xiàn)HBV 再激活并進(jìn)行抗病毒治療(1A)。

推薦意見9：對于HBV 相關(guān)HCC 采用肝移植治療的患者，建議在肝移植前盡早開始應(yīng)用一線NUCs 進(jìn)行抗病毒治療(1A)。

二、HCV 相關(guān)HCC

HCV 感染在HCC 發(fā)生發(fā)展中起重要作用，慢性HCV 感染將增加患者罹患HCC 的風(fēng)險。近年來，抗HCV 治療已進(jìn)入直接抗病毒藥物(direct antiviral agent，DAAs)時代，無IFN 的泛基因型方案目前被認(rèn)為是HCV 抗病毒治療首選[67]。由此，必然帶來HCV 相關(guān)HCC 預(yù)防、診治及臨床管理策略的變遷和更新[68]。隨著DAAs 在我國陸續(xù)進(jìn)入醫(yī)保，藥物可及性顯著增加；隨之，相關(guān)臨床實踐中的重要問題亟待解決，這不但影響醫(yī)生與患者治療策略抉擇，也關(guān)系到疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。自DAAs 上市以來，其與HCC 發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸預(yù)后之間的爭論引人關(guān)注。隨著臨床及基礎(chǔ)研究推進(jìn)，數(shù)據(jù)質(zhì)量的提高，本共識就此進(jìn)行了更新，旨在提高臨床醫(yī)生對DAAs 在HCC 患者中應(yīng)用的認(rèn)識，帶動HCV 相關(guān)臨床實踐進(jìn)步。

(一)流行病學(xué)及危險因素 據(jù)WHO 統(tǒng)計，2019 年全球約有5800 萬HCV 感染者，約29 萬人死于HCV 相關(guān)疾病，主要為肝硬化和HCC。全球HCV 的流行存在地域性差異，流行率為0. 5%～2.3%[69]。用2006 年的血清進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國HCV 抗體陽性率為0.43%[70]。2015 年進(jìn)行的一項基于模型的研究發(fā)現(xiàn)，我國約有980 萬慢性HCV 感染者，感染人數(shù)居全球首位[71]。

HCV 感染是HCC 發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)的主要危險因素之一，2018 年數(shù)據(jù)分析顯示，21% HCC 新發(fā)病例及死亡病例歸因于HCV 感染[6，72-73]。HCV 感染者發(fā)生HCC 的相對風(fēng)險為未感染者的15 ～20 倍[74-78]。HCV 相關(guān)HCC 多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，非硬化患者(硬化前階段)HCC 年發(fā)生率為0.68%[79]，而在HCV 相關(guān)肝硬化患者中，HCC 平均年發(fā)病率為1% ～4% ，亞太地區(qū)可達(dá)7%[80]。

HCV感染者發(fā)生HCC 的危險因素包括與人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)或HBV 合并感染、HCV基因1b 型、高病毒載量、男性、高齡、糖尿病、肥胖、長期飲酒、吸煙、黃曲霉毒素B1 暴露史等[75，81-85]。

(二)HCV 相關(guān)HCC 二級預(yù)防中的抗病毒治療

1. IFN 抗病毒治療對HCV 相關(guān)HCC 的影響 在DAAs上市之前的IFN 時代，PEG-IFNα 聯(lián)合利巴韋林方案(PEG-IFNα + RBV，PR)是全球HCV 感染者抗病毒治療的首選方案[67]，其中RBV 不僅可以顯著改善患者對PEG-IFN 的應(yīng)答，還可預(yù)防HCV 復(fù)發(fā)[86-89]。PR 方案的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)率在我國丙型肝炎患者中為53% ～88%[90-100]，可降低HCV 相關(guān)肝炎和肝硬化患者HCC的發(fā)生率[101-105]。

在疾病的不同階段，在以IFN 為基礎(chǔ)的治療方案中，與未實現(xiàn)SVR 的患者相比，實現(xiàn)SVR 后能夠降低70%～79% 的HCC發(fā)生率[106-108]。另外，高齡、合并糖尿病以及飲酒、肥胖等因素都是IFN 抗病毒治療過程中發(fā)生HCC 的風(fēng)險因素[107，109]。

丙型肝炎具有較易慢性化且癥狀不典型等特點，眾多患者初診HCV感染時即已處于肝硬化階段，限制了IFN 的應(yīng)用。另外，IFN存在不良反應(yīng)多、成本高、療效欠佳、用藥不便等問題。隨著各種DAAs的上市，其優(yōu)越的抗病毒療效，較低的不良反應(yīng)，我國醫(yī)保政策帶動下不斷增加的藥物可及性等，徹底改變了HCV 抗病毒治療策略，IFN已不再作為HCV感染的一線治療。

推薦意見10：建議選用DAAs 作為治療HCV 感染的一線藥物，不再建議應(yīng)用含有IFN 的治療方案(1A)。

2. DAAs 治療對HCV 相關(guān)HCC 的影響

(1)DAAs 治療對HCV 相關(guān)HCC 發(fā)生率的影響 DAAs治療可有效清除HCV，獲得SVR，但DAAs 對HCV 相關(guān)HCC 的影響早期爭議較大。有研究[110]認(rèn)為，DAAs 治療可能有潛在提高HCC 發(fā)生率的風(fēng)險。但后續(xù)大規(guī)模系統(tǒng)綜述[111]顯示，與未接受抗病毒治療的人群[3.080/100人年(95%CI：1.535 ～5.158)]相比，DAAs治療可明顯降低HCC的發(fā)病風(fēng)險[1.269/100人年(95%CI：1.124 ～1．424)](P<0．001)。

患者接受DAAs 治療或IFN 治療后，進(jìn)展為HCC 的風(fēng)險是相似的。一項Meta 分析[112]顯示，在IFN 治療組，HCC 發(fā)生率為1.14/100 人年(95%CI：0.86～1.52)，DAAs 組為2.96/100人年(95%CI：1.76～4.96)。但在DAAs 治療組中，肝硬化和門靜脈高壓患者的比例高于IFN 治療組，對患者人群差異進(jìn)行調(diào)整后，兩組間未見顯著差異。

為進(jìn)一步明確不同DAAs 治療方案對HCC 發(fā)生風(fēng)險的影響，對33 137 例接受不同DAAs 治療方案的患者分析后發(fā)現(xiàn)，帕利瑞韋(paritaprevir)/利托那韋(ritonavir)/奧比他韋(ombi-tasvir)/達(dá)塞布韋(dasabuvir)(ProD)方案、索磷布韋(sofosbuvir)單藥、索磷布韋/西咪匹韋(simeprevir)以及雷迪帕韋(ledipasvir)/索磷布韋治療組，其HCC 發(fā)生率分別為0.95% (82/6289)、1.91%(143/4356)、2．47%(168/3210)和1．26%(348/19282)，經(jīng)基線校正后顯示，不同DAAs方案治療后HCC發(fā)生率無明顯差異[113]。常用DAAs種類及用法詳見附錄1[67，114]。

(2)DAAs 治療后發(fā)生HCC 的危險因素

1. DAAs 治療是否獲得SVR 對HCC 發(fā)生風(fēng)險的影響 DAAs 能夠使大多數(shù)HCV 感染者實現(xiàn)病毒清除，獲得SVR，但仍有少部分患者(1%～15% )達(dá)不到這一目標(biāo)。治療失敗通常與治療后復(fù)發(fā)、治療中病毒學(xué)突破及HCV 產(chǎn)生耐藥相關(guān)，DAAs治療后是否獲得SVR 對HCC 的發(fā)生有顯著影響[115]。Meta 分析[116]顯示，在獲得SVR 和未獲得SVR 人群中，HCC 發(fā)生率分別為2.1/100 人年(95%CI：1.4 ～3.4)和9.1/100 人年(95%CI：5. 4～15.3)；與非應(yīng)答者相比，DAAs 治療獲得SVR 后可使HCC 發(fā)生風(fēng)險下降78% (P< 0.01)。SVR 可使非肝硬化患者發(fā)生HCC 的風(fēng)險降低70%～80%，還可使不同階段的肝硬化患者發(fā)生HCC 的風(fēng)險降低50%～78%[117]。

2. 肝硬化對DAAs 治療后HCC 發(fā)生率的影響 不同階段HCV 相關(guān)肝硬化人群中，Child-Pugh A 級治療后獲得SVR 者HCC 發(fā)生率為41/1952(2.1% )，未獲得SVR 者為5/83(6.6% )；Child-Pugh B 級治療后獲得SVR 者，HCC 發(fā)生率為15/189(7.8% )，未獲得SVR 者為3/25(12.4% )[118]。一項納入62 354 例患者的研究[119]顯示，治療失敗的肝硬化人群中，HCC 發(fā)生率最高(3.25/100 人年)；在獲得SVR 的肝硬化人群、治療失敗的非肝硬化人群及獲得SVR 的非肝硬化人群中，HCC的發(fā)生率分別為1.97/100 人年、0.87/100 人年和0.24/100人年。多項大規(guī)模研究[119-120]顯示，經(jīng)DAAs 治療后，HCV 相關(guān)肝硬化人群獲得SVR 的概率為93%～95.2% ，發(fā)生HCC 的概率為3.8%～6.0% 。

3. 影響DAAs 治療后HCC 發(fā)生風(fēng)險的其他因素 既往無HCC 病史的慢性HCV 感染者，經(jīng)治療獲得SVR 后的HCC發(fā)生率為1.3% (0.9%～7.4% )；既往有HCC 病史的患者經(jīng)DAAs 治療獲得SVR后，其HCC復(fù)發(fā)率仍高達(dá)29.6% (17.1% ～71. 6% )[121-127]。既往有HCC 病史者，在DAAs 治療期間和治療結(jié)束后，均應(yīng)警惕HCC 復(fù)發(fā)。

其他DAAs 治療后發(fā)生HCC 的因素還與性別、年齡、飲酒以及糖尿病等有關(guān)，其中男性、高齡、長期飲酒者及糖尿病患者發(fā)生HCC 的危險相對較高[118，122，128]。

4. DAAs 治療后仍需監(jiān)測HCC 的發(fā)生 DAAs 治療獲得SVR 的患者，在治療結(jié)束后仍有進(jìn)展為HCC 的風(fēng)險。已獲得SVR 的肝硬化患者每年發(fā)生HCC 的概率為1.39%[70]。現(xiàn)有證據(jù)[71]表明，對DAAs 治療后的患者進(jìn)行HCC 監(jiān)測有利于降低病死率。凡具有HCC 高危風(fēng)險因素的慢性HCV 感染者，無論DAAs 治療后是否獲得SVR，均建議至少每隔3 ～6 個月檢查一次肝臟超聲和血清AFP 等腫瘤標(biāo)志物。

推薦意見11：DAAs 治療后獲得SVR 可顯著降低HCV 相關(guān)HCC 的發(fā)生風(fēng)險。對既往有肝硬化或有HCC 病史的慢性HCV感染者，無論是否獲得SVR，均應(yīng)進(jìn)行HCC 監(jiān)測，推薦肝臟超聲聯(lián)合血清AFP 檢查，至少每隔3 ～6 個月1 次(1A)。

(三)HCV 與HIV 或HBV 合并感染

1. HCV-HIV 合并感染 全球范圍內(nèi)，約有230 萬HCV-HIV共感染者，在HIV 感染者中，HCV 合并感染的全球流行率為6.2%[129]，我國Meta 分析的流行率為24.7% (95%CI：19.3～30.5)[130]。HCV-HIV 合并感染被認(rèn)為是HCV 相關(guān)肝病(如肝纖維化或終末期肝病)進(jìn)展的危險因素[67，131-132]，即使應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral treatment，ART)實現(xiàn)HIV 病毒學(xué)抑制后，患者死亡風(fēng)險仍較高[133]。相比于HCV 單獨感染，關(guān)于HCV-HIV 共感染對HCC 發(fā)生風(fēng)險的影響尚存爭議[134-140]。自2014 年以來，HCV-HIV 合并感染者被WHO 列為優(yōu)先治療人群[134]。與HCV 單一感染相比，HCV-HIV 合并感染人群的DAAs 治療方案相同且應(yīng)答率相似[67，141-144]。

2. HCV-HBV 合并感染 約1% ～15%的HCV 感染者伴隨HBV 感染[145-146]，亞洲國家更為常見[122]。2016 年，全國多中心調(diào)查顯示，我國HCV 感染者中HBsAg 陽性率為4. 11%[147]。HCV 與HBV 兩種嗜肝病毒的合并感染更易導(dǎo)致肝硬化、肝臟失代償或HCC[148-151]，對HCC 發(fā)生風(fēng)險具有疊加效應(yīng)[150]。HCV-HBV 合并感染時，HCV 通常占主導(dǎo)地位，HBV DNA 多處于低復(fù)制水平或低于檢測值[67，142，145]。DAAs 有效抑制HCV 后，HBV 再激活現(xiàn)象已成為重要臨床事件[122，152]。對即將接受DAAs 治療的患者應(yīng)開展有關(guān)HBV 感染證據(jù)的篩查，明確是否存在HBsAg 陽性或單純抗-HBc 陽性[153]的HBV感染，并在DAAs 治療期間進(jìn)行管理?？紤]到HBsAg 陽性患者的安全性，建議在DAAs 治療之前對HBV 進(jìn)行預(yù)防性治療，直到DAAs 治療結(jié)束后3 個月[67，134，142，154]。對于單純抗-HBc 陽性的HBV 感染者，盡管HBV 再激活的可能性較低[155]，在DAAs 治療期間仍需監(jiān)測ALT、HBsAg 及HBV DNA 水平，必要時開始抗HBV 治療[122，156-157]。HCV-HBV 合并感染者與HCV 單一感染者的DAAs 治療方案相同[67，142，154]，少數(shù)研究提示其SVR 率未受影響[156，158]。

推薦意見12：所有擬接受DAAs治療的HCV感染者，需在治療前篩查是否存在HBV感染，并根據(jù)病史決定是否需要篩查HIV(1A)。

推薦意見13：HCV-HIV 或HCV-HBV 合并感染者，DAAs 治療方案與HCV 單一感染相同且療效相當(dāng)，具體藥物詳見附錄1。對于同時符合HBV 抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，可給予相應(yīng)的HBV 抗病毒治療，可選擇ETV、TDF、TAF 或TMF 等一線治療藥物(1A)。

推薦意見14：如HBsAg 陽性但HBV DNA 檢測不出，建議在DAAs 治療開始前對HBV 進(jìn)行預(yù)防性治療，至少持續(xù)到DAAs治療結(jié)束3 個月后。對于單項抗-HBc 陽性而HBV DNA 陰性的HCV 感染者，需監(jiān)測氨基ALT、HBsAg 及HBV DNA 水平，必要時應(yīng)及時啟動抗HBV 治療(1B)。

(四)HCV 相關(guān)HCC 三級預(yù)防中的抗病毒治療 由于大多數(shù)臨床試驗未納入HCC 患者，有關(guān)DAAs 治療HCV 相關(guān)HCC 獲得SVR 以及HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險的數(shù)據(jù)主要來自回顧性隊列和真實世界研究。多數(shù)研究表明，與未發(fā)生HCC或已發(fā)生HCC 后但接受了肝移植的HCV 感染者相比，現(xiàn)患HCC 的HCV 感染者應(yīng)用DAAs 治療后的SVR 率相對較低[159-161]。在接受不含IFN 的索磷布韋方案治療后，總SVR12高達(dá)93%，而HCC 患者的SVR12 僅為82%[162]。在一項納入421 例HCV 相關(guān)肝硬化患者的研究[163]中，33%病例具有活動性HCC 或HCC 病史。DAAs 治療后，不合并HCC 的肝硬化患者SVR 為88% ，而合并HCC 為79% ，兩組數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計學(xué)差異。在未獲得SVR 的HCC 患者中，93%存在活動性腫瘤。多變量分析顯示，活動性腫瘤是DAAs 治療失敗的危險因素。HCC 緩解后，DAAs 療效類似于不伴HCC 患者[164]。

對于發(fā)現(xiàn)時即為HCV 相關(guān)HCC 的患者，HCC 根治性治療(包括外科手術(shù)、局部消融、肝移植及立體放療等)后再行DAAs治療，可提高SVR，同時，HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險降低，總體生存率提高[165]。Meta 分析[166]顯示，與未行抗病毒治療相比，接受DAAs 治療能夠降低60%的HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險(OR=0.4；95%CI：0.26 ～0.61)。對來自美國及亞洲多中心的1676 例HCV 相關(guān)HCC 患者進(jìn)行回顧性分析，其中1239 例患者未接受抗病毒治療，437 例患者接受DAAs 治療后獲得SVR；結(jié)果表明，接受DAAs 治療獲得SVR 患者，5 年生存率顯著提高(87.78% vs 66.05% ，P<0.001)；獲得SVR 可降低63% 5 年全因病死率及66%肝臟相關(guān)病死率[167]，接受DAAs 治療能夠使HCV 相關(guān)HCC 患者獲益。

1. 接受HCC 根治性治療的HCV 相關(guān)HCC 患者的抗病毒治療

(1)DAAs 對接受手術(shù)切除及消融治療的HCV 相關(guān)HCC患者肝癌復(fù)發(fā)的影響 雖然IFN 可降低HCV 相關(guān)HCC 行外科手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率和病死率[168-170]，但由于副作用等原因，HCC 患者行外科手術(shù)后接受IFN 治療的比例不足10% (213/2237)[171]，DAAs 的出現(xiàn)為這類人群的治療提供了新方法。然而，早期3 項研究[123，172-173]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過DAAs 治療后有相當(dāng)高比例的患者出現(xiàn)HCC 復(fù)發(fā)，引發(fā)廣泛關(guān)注及爭議。肝內(nèi)HCC復(fù)發(fā)一般分為早期(1 ～2 年以內(nèi))復(fù)發(fā)和非早期(2 年以上)復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)通常是原發(fā)癌的微觀轉(zhuǎn)移或先前治療過的癌灶局部復(fù)發(fā)。非早期復(fù)發(fā)歸因于潛在肝硬化導(dǎo)致的多中心致癌過程[174]。有研究[175]認(rèn)為，HCV 的清除可以改善肝功能并延長HCC 患者的生存時間，雖然也可以降低HCC 的復(fù)發(fā)率，但降低的比例并不樂觀。其可能原因為DAAs 無法抑制已經(jīng)形成的癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤，因此無法降低HCC 的早期復(fù)發(fā)率。在DAAs 治療的起始時期已經(jīng)有潛在的HCC 發(fā)生，造成DAAs治療后HCC 的早期復(fù)發(fā)率較高這一假象[123，176]。

越來越多的研究證實，DAAs 不會加速HCC 外科切除術(shù)后的復(fù)發(fā)甚至可以降低HCC 復(fù)發(fā)率。歐洲一項納入47 例患者平均隨訪時間為21.5 個月的研究[177]表明，DAAs 治療可以降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(HR=0.894；95%CI：0.827～0.965；P=0.004)。一項回顧性隊列研究[178]顯示，外科切除術(shù)后接受DAAs 治療的患者和未經(jīng)治療的患者HCC 復(fù)發(fā)的中位時間分別為17.4 個月和10.1 個月，同時兩組間HCC 復(fù)發(fā)率存在顯著差異(73.3% vs 47.8% )。與未治療相比，DAAs 治療組和IFN 治療組5 年累計HCC復(fù)發(fā)率基本一致，分別為54.2%和45.1% (P=0.54)[121]。

局部消融是HCC 根治性治療常用的方法。迄今，只有一項回顧性研究單獨納入接受消融治療后給予DAA 治療的HCV相關(guān)HCC 患者。該研究共納入926 例接受RFA 治療后的HCV相關(guān)HCC 患者，分為DAAs 治療組(27 例)、IFN 治療組(38 例)及不行抗病毒治療組(861 例)，這三組的1 年和2 年的HCC 累計復(fù)發(fā)率分別為21.1% vs 26.3% vs 30.5% 和29.8% vs 52.9% vs 61.0%[179]。該研究提示，RFA 治療后，DAA 治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險不高于IFN 組和未行抗病毒治療組。

來自北美的一項793 例HCV 相關(guān)HCC 患者回顧性隊列研究[180]納入107 例RFA 治療后接受DAAs 治療的患者，157 例RFA 治療后未接受抗病毒治療。結(jié)果顯示，DAAs 治療與HCC復(fù)發(fā)(HR=0.92；95%CI：0.59～1.44)或早期HCC 復(fù)發(fā)(HR=0. 99；95%CI：0.54～1.81)無關(guān)，且還可以顯著降低死亡風(fēng)險。對177 例經(jīng)包括RFA(81 例)治療后HCV 相關(guān)HCC 患者進(jìn)行分析表明，接受DAA 治療的HCV 相關(guān)HCC 患者HCC 復(fù)發(fā)率顯著降低(HR=0.353；95%CI：0.191～0.651)[125]。

DAAs 治療可降低HCC 根治性治療后的死亡風(fēng)險，提高總體生存率。包括31 個國家的多中心隊列研究證實，DAAs 治療可降低HCC 患者全因死亡率。其中接受DAAs 治療的患者941人年(接受RFA 138 例)中，死亡43 例；未接受DAAs 治療的患者526.6 人年(接受RFA 治療130 例)中，死亡103 例(粗率比0.23；95%CI：0．16 ～0．33)。在逆概率加權(quán)分析中，DAAs治療與死亡風(fēng)險顯著降低相關(guān)(HR=0．54；95%CI：0．33 ～0．90)[165]。

2. 手術(shù)切除及局部消融治療的HCV 相關(guān)HCC患者接受DAAs 治療的時機 美國胃腸病學(xué)會建議HCC 行肝切除或消融治療后完全緩解的患者需接受DAAs 治療，治療時間可在術(shù)后4 ～6 個月后。延遲DAAs 治療可以延長現(xiàn)有微小HCC 克隆的免疫監(jiān)視時間，還可以創(chuàng)造更長的時間以驗證HCC 是否完全緩解，從而最大限度地減少錯誤分類的機會[117]。一項納入1820 例HCV 相關(guān)HCC 患者(接受局部消融515 例)的Meta分析[181]提示，至少在腫瘤完全緩解后6 個月開始DAAs 治療。德國肝癌聯(lián)盟也建議，HCV 相關(guān)HCC 患者接受根治性治療后最早術(shù)后6 個月接受DAAs 治療[182]。目前，僅有一項研究單獨探討接受RFA 的HCV 相關(guān)性HCC 患者DAAs 治療時機，研究發(fā)現(xiàn)，HCC 行RFA 治療與接受DAAs 治療的間隔時間是抗病毒治療后HCC 復(fù)發(fā)的唯一預(yù)測因子(OR=0.3；95%CI：0.03 ～0.64；P=0.01)[183]。

3. 手術(shù)切除或局部消融治療的HCV 相關(guān)HCC患者DAAs 治療方案的選擇 對于術(shù)后肝功能尚可(MELD 評分<18～20 分)的HCV 相關(guān)代償期HCC 肝切除術(shù)后患者，應(yīng)行DAAs 治療，治療方案可參考中國《丙型肝炎防治指南(2019 年版)》[68]實施；如術(shù)后肝臟失代償或術(shù)前曾有肝臟失代償病史，建議給予不含蛋白酶抑制劑的DAAs治療方案。

推薦意見15：手術(shù)切除及局部消融等根治性治療的HCV 相關(guān)HCC 患者接受DAAs治療可降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低死亡風(fēng)險，提高總體生存率。在HCV 相關(guān)HCC 根治性治療后4～6個月腫瘤無復(fù)發(fā)，可開始DAAs 治療(2B)。

推薦意見16：對于HCC 根治性治療后肝功能尚可(MELD 評分<20 分)的代償期患者，可行DAAs 治療，可選擇泛基因型方案或基因特異型方案；如肝臟失代償(MELD 評分≥20 分)或治療前曾有肝臟失代償病史，建議給予不含蛋白酶抑制劑的治療方案，可首選泛基因型DAAs[如索磷布韋(Sofosbuvir)聯(lián)合維帕他韋(Velpatasvir)等](2B)。具體用藥及用法詳見附錄1 ～3。

2. 接受肝移植的HCV 相關(guān)HCC 患者的抗病毒治療

(1)DAAs 治療肝癌復(fù)發(fā)的影響 關(guān)于DAAs 在接受肝移植的HCV 相關(guān)HCC 患者中的療效，尤其是有關(guān)HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險的研究較少，存在爭議。一項回顧性研究[184]納入了81例接受肝移植的HCV 相關(guān)HCC 患者，其中18 例患者移植前接受了DAAs 治療。與未接受DAAs 治療的患者(6/63，9. 5% )相比，移植前接受DAAs 治療的患者其HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險(5/18，27.8% )呈現(xiàn)更高趨勢，且在DAAs 治療組復(fù)發(fā)的5 例患者中均觀察到腫瘤肝外轉(zhuǎn)移。雖因樣本量過小，此結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0. 06)，但仍引起了廣泛關(guān)注。隨后，Donato等[185]納入35 例接受移植前DAAs 治療的HCC 患者，在移植術(shù)后20 個月的隨訪時間內(nèi)，HCC 復(fù)發(fā)率僅為8.5% (3/35)，認(rèn)為移植前行DAAs 治療不會增加術(shù)后HCC 復(fù)發(fā)的風(fēng)險。兩項研究之間的結(jié)果差異可能來源于更大的樣本量(35 vs 18)及更高的SVR 率(94% vs 50% )。法國一項多中心前瞻性研究[186]分析了314 例在移植后接受DAAs 治療的HCV 相關(guān)HCC 患者，其12 周SVR 率為96.8% 。肝移植后中位隨訪時間為70.3 個月，共觀察到7 例HCC 復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率僅為2.2% 。該項結(jié)果提示，肝移植后給予DAAs 治療，可獲得較高的SVR率及較低的HCC 復(fù)發(fā)率。

附錄1 丙型肝炎DAAs 的分類[67，114]

附錄2 初治或PRS 經(jīng)治的無肝硬化HCV 感染者治療方案[67]

附錄3 初治或PRS 經(jīng)治的代償期肝硬化HCV 感染者治療方案[67]

Gorgen 等[187]進(jìn)行了一項回顧性多中心研究，該研究納入875 例HCV 相關(guān)HCC 肝移植患者，分為移植前DAAs 治療組(121 例)、移植前IFN 治療組(112 例)、移植后DAAs 治療組(395 例)、移植后IFN 治療組(105 例)、未接受抗病毒治療組(142 例)。中位隨訪時間分別為2.1 年、2.9 年、4.5 年、7.8 年和2.7 年。分析結(jié)果顯示移植前DAAs 治療組、移植前IFN 治療組、未行抗病毒治療組HCC 復(fù)發(fā)率分別為6.6%、15.2%、28.2% (P<0.001)。5 年無復(fù)發(fā)生存率分別為93.4%、84.8%、73.9% (P<0.001)。移植后DAAs 治療組、移植后IFN 治療組和未行抗病毒治療組的HCC 復(fù)發(fā)率分別為6.3%、11.4%、282% 。經(jīng)過多變量回歸分析提示，無論移植前或移植后，應(yīng)用抗病毒治療均可減少HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險。

(2)DAAs 治療的時機 國際肝移植學(xué)會關(guān)于肝移植候選人中丙型肝炎管理的共識聲明(2017 年)[188]，推薦移植等待名單中的HCV 相關(guān)代償期肝硬化合并HCC 患者，可術(shù)前給予DAAs 抗病毒治療；HCV 相關(guān)失代償期肝硬化合并HCC 患者，若在短時間內(nèi)(3 ～6 個月)不接受肝移植，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。反之，則建議將抗病毒治療推遲到移植術(shù)后。歐洲肝病學(xué)會關(guān)于丙型肝炎治療建議(2018 年)[105]則指出，HCV 相關(guān)HCC 患者，若無合并肝硬化或處于代償期肝硬化，移植前行抗病毒治療可減少移植后HCV 復(fù)發(fā)及移植術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，而移植后行抗病毒治療獲得SVR 的可能性更高。美國胃腸病學(xué)會的DAAs 治療慢性丙型肝炎與HCC 臨床專家共識(2019)推薦指出，HCC 的存在與DAAs 治療后獲得較低的SVR 相關(guān)。接受肝移植的HCC 患者的DAAs 治療時機應(yīng)綜合考慮中位等待時間、是否使用HCV 陽性器官以及肝功能異常的程度。相比移植后DAAs 治療，移植前用藥具有改善肝功能[189-190]、預(yù)防移植后HCV 復(fù)發(fā)[191]、避免移植后可能出現(xiàn)的藥物相互作用等優(yōu)勢，而其可能存在HCC 復(fù)發(fā)率升高、SVR 率降低等弊端，但尚缺乏充足的證據(jù)。

(3)DAAs 治療方案的選擇 對于治療方案的選擇，應(yīng)綜合考慮患者移植時間、肝功能、HCV 基因型、供受體HCV 感染情況、合并用藥等多個因素。

基于國內(nèi)外指南[67，105]，若患者于移植前行DAAs 治療，且為無肝硬化或代償期肝硬化，首先推薦泛基因型方案索磷布韋/維帕他韋(Sofosbuvir/Velpatasvir)或格卡瑞韋/派侖他韋(Gle-caprevir/Pibrentasvir)，或適合HCV-1、4、5、6 基因型的索磷布韋/雷迪帕韋(Sofosbuvir/Ledipasvir)，治療時間為12 周。當(dāng)患者為失代償期肝硬化時，推薦索磷布韋/維帕他韋+ 利巴韋林(Sofosbuvir/Velpatasvir + RBV，泛基因型)或索磷布韋/雷迪帕韋+利巴韋林(Sofosbuvir/Ledipasvir + RBV，1、4、5、6 基因型)方案治療12 周。若有RBV 禁忌證或無法耐受時，可僅使用索磷布韋/維帕他韋(Sofosbuvir/Velpatasvir)或索磷布韋/雷迪帕韋(Sofosbuvir/Ledipasvir)，但需將療程延長至24 周。

若患者于移植術(shù)后行DAAs 治療，需關(guān)注供受體HCV 感染情況。對于HCV RNA 陽性的受體，無論供體HCV RNA 陽性或陰性，術(shù)后均應(yīng)重新測定HCV 基因型以指導(dǎo)抗病毒治療，方案同上。對于HCV RNA 陰性的受體，若接受抗HCV 陽性但HCV RNA 陰性的供體，術(shù)后檢測HCV RNA 陽性，需按上述方案抗病毒治療。若接受HCV RNA 陽性的供體，其移植后早期和嚴(yán)重疾病的風(fēng)險暫未知，建議術(shù)后重新測定基因型，按上述方案早期抗病毒治療[188]。

推薦意見17：對于肝功能尚可(MELD 評分< 20 分)、等待移植時間較長的HCC 患者，可考慮于移植前行DAAs 治療。對于肝功能不佳(MELD 評分≥20 分)、等待移植時間較短的HCC 患者，可將DAAs 治療推遲至移植術(shù)后。治療方案的選擇需根據(jù)移植時間、肝功能、HCV 基因型、供受體HCV 感染情況、合并用藥等因素綜合考慮(2B)。

3. 接受TACE 治療的HCV 相關(guān)HCC 患者抗病毒治療 一項病例對照研究[192]探究了DAAs 治療對71 例(26 例接受過TACE治療)治療后處于完全緩解狀態(tài)的HCV 相關(guān)HCC 患者的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果表明，DAAs 對于HCV相關(guān)HCC患者的肝癌復(fù)發(fā)沒有影響(41% vs 35% ，P=0.790 4)。DAAs 治療HCV 不會加速HCC復(fù)發(fā)，但對早期復(fù)發(fā)沒有預(yù)防作用。

來自北美的隊列研究[180]中包括793例(360例接受過TACE治療)HCV 相關(guān)HCC 患者，其中304 例(107 例接受過TACE 治療)接受DAAs 治療，489例(253例接受過TACE 治療)未接受抗病毒治療。結(jié)果提示，DAAs 治療與HCC 復(fù)發(fā)(HR=0.90；95%CI：0.70～1.16)或早期HCC 復(fù)發(fā)(HR=0.96；95%CI：0.70 ～1.34)無關(guān)。同年該團(tuán)隊[165]在加拿大開展了另一項包括接受手術(shù)、TACE 等治療的797 例(358 例接受過TACE治療，56 例接受過立體放療等其他治療)HCV 相關(guān)HCC 患者的隊列研究，結(jié)果表明，DAAs 治療與顯著降低的死亡風(fēng)險相關(guān)(HR=0.54；95%CI：0.33～0.90)，且這種相關(guān)性因DAAs 治療后是否達(dá)到SVR 而不同；DAAs 治療后能夠降低取得SVR 患者的死亡風(fēng)險(HR=0.29；95%CI：0.18～0.47)，但不能降低非SVR 患者的死亡風(fēng)險(HR=1.13；95%CI：0.55～2.33)。一項回顧性隊列研究[193]納入425 例接受TACE 治療的HCV 相關(guān)HCC的患者，與使用IFN 和未進(jìn)行抗病毒治療相比，DAAs 治療能夠降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(HR=0.630；95%CI：0.411～0.966)及死亡風(fēng)險(P=0.042)。另一項對97 例接受TACE 或放療的HCC 患者進(jìn)行的回顧性隊列研究[194](94 例接受過TACE 治療)表明，接受抗HCV 治療可提高行HCC 治療后達(dá)到完全緩解狀態(tài)的患者的OS(HR=0.244；95%CI：0.075～0.788)。在早期行TACE 的HCV 相關(guān)HCC 患者中，接受DAAs 治療與未行HCV 抗病毒治療相比，HCC 復(fù)發(fā)率降低，RFS 延長(18.6%vs 72.7% ，P=0.002；44 個月vs 11.5 個月，P=0.002)[195]。

推薦意見18：接受TACE 治療的HCV 相關(guān)HCC 患者，給予DAAs 抗病毒治療可以降低死亡風(fēng)險，提高OS；降低已經(jīng)獲得完全緩解患者的HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險(2B)。

4. HCV 相關(guān)晚期HCC 患者的抗病毒治療 美國肝病學(xué)會[196]建議HCV 感染的成年人，除了那些預(yù)期壽命短且無法治愈的患者，均應(yīng)給予抗病毒治療；晚期HCV 相關(guān)HCC 患者，如非預(yù)期生存期短且無法補救，應(yīng)進(jìn)行DAAs 抗病毒治療。目前，有關(guān)DAAs 治療在HCC 免疫治療及靶向治療患者中的應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，未來依據(jù)研究推進(jìn)情況將進(jìn)一步補充及更新。

在發(fā)生HCC 之前治療HCV 是最佳策略，即HCV 相關(guān)HCC二級預(yù)防證據(jù)較之現(xiàn)有三級證據(jù)更有利于達(dá)成共識。對于已發(fā)生HCC、并可進(jìn)行根治性治療的HCV 感染者，將DAAs 治療時機推遲到抗腫瘤治療使得HCC 完全緩解后進(jìn)行，可能會提高SVR 率。對于已列入肝移植名單的HCC 患者，DAA 治療的時機應(yīng)根據(jù)具體情況來確定，并結(jié)合所在地區(qū)的中位等待時間、HCV 陽性器官的可用性和肝功能障礙的程度。在中晚期HCC 患者中，SVR 相對較低，與早期HCC 患者相比，HCC 相關(guān)死亡率的風(fēng)險較高。目前還沒有足夠的數(shù)據(jù)來評估DAA 治療在這些患者中的獲益及成本效益。對于活動性HCC 患者是否給予DAAs 治療，應(yīng)綜合考慮腫瘤負(fù)荷、HCC 治療獲得完全應(yīng)答的可能性、肝功能障礙程度、總體預(yù)期壽命以及患者的治療意愿等。

DAAs 治療在HCC 三級預(yù)防中的應(yīng)用尚有諸多問題有待明確。但毋庸置疑，DAAs 的成功治療可減輕肝纖維化、降低門靜脈高壓和改善肝功能，而上述變化通常是HCC 完全緩解和未治療的HCV 感染者死亡的主要驅(qū)動因素。盡管目前支撐證據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量有待提高，但對于大多數(shù)HCC 患者，DAAs 治療的受益通常超過了潛在缺點，這為其在此類患者中的應(yīng)用提供了依據(jù)。

共識起草小組成員：?？∑?吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，江家驥(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，葉勝龍(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，董菁(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，劉嶸(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，周偉平(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，曾昭沖(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，于樂成(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

執(zhí)筆人：董菁(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，劉嶸(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)

編寫組專家(按姓氏筆畫排序)：于樂成(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)，馬雄(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，萬謨彬(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院)，?？∑?吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，王伽伯(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)，王炳元(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，葉勝龍(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，孫劍(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)，莊輝(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)，任紅(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，江家驥(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，劉景豐(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)，劉嶸(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，華海清(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心)，朱康順(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，陳成偉(海軍軍醫(yī)大學(xué)九五醫(yī)院)，陳敏山(中山大學(xué)腫瘤防治中心)，陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)，張大志(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，張德智(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，楊震(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院)，范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)，周偉平(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，鄭琦(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)，南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院)，侯金林(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)，趙景民(中國人民解放軍第三二醫(yī)院)，莢衛(wèi)東(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，胡鵬(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，賈繼東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)，徐小元(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，唐紅(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，郭武華(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)，謝雯(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院)，黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，曾昭沖(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，曾爭(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，董菁(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，溫曉玉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，鄢和新(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)

利益沖突聲明：?？∑嬖?jīng)擔(dān)任BMS、GSK、Gliead、默沙東、諾華、艾伯維、羅氏、凱因科技、豪森、圣和、東陽光、歌里等企業(yè)的新藥臨床注冊研究，企業(yè)臨時顧問或衛(wèi)星會講者。江家驥曾經(jīng)擔(dān)任過GSK、諾華、Roche、歌禮、Janssen 的臨時顧問，曾經(jīng)或目前仍為BMS、GSK、Bayer、Novartis、Gilead、Roche、MSD、特寶等公司的講者。葉勝龍曾參與Bayer、Sanofi 公司新藥臨床試驗及AstraZeneca、BMS、GSK、Merck、Novartis、Pfizer、SciClone 等公司咨詢，均與本項目無利益沖突。其他共識起草小組成員與本共識制定相關(guān)的企業(yè)及個人均無利益沖突。

志謝：特別感謝莊輝院士對本版共識提出的建設(shè)性及指導(dǎo)性意見和建議。感謝中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組第3 屆和第4屆全體委員完成函審以及對本版共識提出的寶貴意見和建議，提出意見和建議的專家均列入了討論專家名單。感謝蘭州大學(xué)世界衛(wèi)生組織指南實施與知識轉(zhuǎn)化合作中心陳耀龍教授在指南編寫方法上給予指導(dǎo)。

感謝吉林大學(xué)第一醫(yī)院圖書館倫志軍研究員在文獻(xiàn)檢索方面給予指導(dǎo)。吉林大學(xué)第一醫(yī)院博士和碩士研究生：張明媛，高修竹，劉旭，劉麗莉，馬鶴銘，王暢，湛夢茹，劉宇維，朱琦，朱倩，任天弈，李臘梅，李杰，馬振華，趙天業(yè)參加了文獻(xiàn)檢索，趙天業(yè)提供了文獻(xiàn)檢索和方法學(xué)的輔導(dǎo)，在此也特別致謝。

華夏肝臟病學(xué)聯(lián)盟和《臨床肝膽病雜志》編輯部提供了少量資金贊助。多次討論會議是在華夏肝臟病學(xué)聯(lián)盟舉辦的學(xué)術(shù)會議期間進(jìn)行或以網(wǎng)絡(luò)會議方式舉行。正大天晴藥業(yè)集團(tuán)在最初兩次討論中給數(shù)位專家提供了差旅費，后期根據(jù)指南編寫原則，退出了贊助。編寫人員均無勞務(wù)費用。

本共識已在國際實踐指南注冊平臺注冊，注冊號：IPGRP-2021CN269。

參考文獻(xiàn)見二維碼