病證結(jié)合診治自身免疫性肝病*

幸 鷺 劉成海,2,3△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院·肝病研究所 (上海， 201203) 2.上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 3.上海中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心

自身免疫性肝病(ALD)由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性肝膽系統(tǒng)炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC，既往為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，和IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)以及同時兼具2種病變特點的重疊綜合征，如AIH/PBC、AIH/PSC等重疊綜合征。這些疾病雖然發(fā)病部位與機(jī)制不盡相同，但具有相似的臨床表現(xiàn)，如果病情未得到控制，均可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化等終末期肝病，嚴(yán)重威脅患者健康。近年來，雖然對這些疾病的認(rèn)識不斷深入，相應(yīng)診斷治療水平也不斷提高，但是尚存在較多未曾滿足的需求，例如病理機(jī)制有待進(jìn)一步明確，部分自身抗體、生化與病理特征不明顯或特殊類型的患者的診斷與鑒別診斷有一定困難[1]。尤其治療上，糖皮質(zhì)激素與熊去氧膽酸[2](UDCA)的使用雖然可使許多患者的癥狀得到緩解，但是存在較多無明顯應(yīng)答的難治性患者，或癥狀改善不明顯，以及激素長期使用的副作用，等等。這些局限需要我們充分發(fā)揮中醫(yī)藥經(jīng)驗，采用中西醫(yī)結(jié)合治療提高相應(yīng)診療效果。

1 首當(dāng)辨病，明確ALD疾病類型與程度，控制病情進(jìn)展

雖然ALD的病因目前尚不明確，但是根據(jù)病理機(jī)制與臨床特征可以分為上述不同類型的疾病，其治療與預(yù)后也各不相同。因此，這種類型具有“病因”樣的意義，需要盡可能明確，并了解每一種ALD疾病的程度、有無重疊證與并發(fā)癥等。疾病診斷有賴血清肝功能指標(biāo)、自身抗體、肝臟影像學(xué)、肝組織學(xué)等綜合判斷。不同疾病尚需考慮其特殊類型，例如，根據(jù)血清自身抗體、免疫球蛋白IgG水平、肝組織學(xué)病理及其綜合評分，普通型AIH的診斷并不困難，但ANA 陰性、或膽汁淤積型、或與PBC重疊、青少年AIH(成人評分系統(tǒng)[1]不適用)等特殊類型AIH的診斷與鑒別診斷較為困難，需要仔細(xì)甄別[3]。同一疾病有不同的發(fā)展階段，即程度分期，這種分期對于判斷疾病預(yù)后與指導(dǎo)臨床治療均有重要作用。在肝硬化失代償之前，AIH有炎癥活動期與靜止期的不同，也有肝硬化與非肝硬化的區(qū)別，PBC有Ⅰ～Ⅳ期的不同程度纖維化，Ⅳ期則已經(jīng)有明顯的肝硬化。在肝硬化失代償期之后，ALD可出現(xiàn)腹水、上消化道出血等不同并發(fā)癥。對于這些階段分期，除了生化、免疫檢查外，同時需借助影像學(xué)(B超、CT、MRI等)、胃鏡(判斷是否食管胃靜脈曲張)等進(jìn)行綜合判斷。

雖謂自身免疫性肝病，但自身抗體缺乏特異性，與其他疾病的鑒別診斷是辨病的另一難點與要點。血清學(xué)表現(xiàn)為肝功能異常、肝組織表現(xiàn)為匯管區(qū)炎癥為主病變的臨床疾病很多，除HBV或HCV病毒性肝炎等病因明確的慢性肝病外，尚有不少病因診斷困難的肝病，如藥物性肝損傷、遺傳代謝性疾病等，需要綜合臨床資料仔細(xì)鑒別。例如，具有免疫反應(yīng)特點的藥物性肝損傷與AIH無論生化、免疫還是肝組織病理特點均可相似[4-5]，肝竇狀核變性(WD)可出現(xiàn)AIH樣臨床與病理表現(xiàn)，則需血清銅藍(lán)蛋白與基因檢測以茲區(qū)別。PBC[7]主要有匯管區(qū)炎癥與纖維化病變，其門靜脈高壓出現(xiàn)較早較為明顯，但是特異性門管區(qū)肝纖維化等也易出現(xiàn)門靜脈高壓，肝活檢組織病理在這類疾病鑒別診斷有非常重要作用，需積極開展。

治療上，需根據(jù)ALD類型與程度等，盡早“病因”治療，相應(yīng)指南有標(biāo)準(zhǔn)方案與詳細(xì)論述[2,3,7-9]，不做贅述。需要指出的是：①對于激素不應(yīng)答或不耐受(明顯副作用)的AIH患者，以及對UDCA不應(yīng)答的PBC患者，需要調(diào)整二線用藥或聯(lián)合用藥。②對于已經(jīng)應(yīng)答的患者療程如何？如何停藥？對于PBC，各指南[2，8]均推薦長期用藥，如果患者生化與肝組織病理均已經(jīng)明顯緩解，患者還需要繼續(xù)UDCA治療嗎？尚需探討。AIH患者治療應(yīng)答后維持2～3年可以考慮停用激素[3]，最好停藥前行肝組織檢查，明確肝內(nèi)無炎癥活動可停藥。但如果仍有明顯肝纖維化也可以停用激素嗎？由于肝活檢存在抽樣誤差，需要結(jié)合生化與影像檢查綜合判斷。停藥后，也需密切隨訪觀察，防止停藥后的復(fù)發(fā)。

2 病下分證，以期為要，基本病機(jī)與主要病機(jī)相結(jié)合

“證候”是中醫(yī)學(xué)的核心概念，為疾病過程中一定階段的病位、病性、病勢及機(jī)體抗病能力強(qiáng)弱的綜合反映?？梢娮C候具有疾病階段與病因的屬性特點。中醫(yī)通過分析患者的癥狀體征、舌脈象等臨床表現(xiàn)，判斷出證候類型，進(jìn)而指導(dǎo)臨床遣方用藥。

AIH、PBC、PSC等3種自身免疫性肝病雖然疾病特點與轉(zhuǎn)歸各異，但臨床上均可有乏力、干燥、瘙癢、脅痛、及舌紅少苔等共性表現(xiàn)，均存在脾腎虧虛的證候特點。團(tuán)隊回顧性收集隨訪超過1年的103例AILD患者資料(AIH 20例，PBC 45例，AIH/PBC 重疊綜合征38例)，運(yùn)用頻次統(tǒng)計與數(shù)據(jù)挖掘等方法探討患者中醫(yī)證候及其有效方藥特點，發(fā)現(xiàn)ALD患者中醫(yī)證候以脾腎虧虛(脾氣虧虛證和肝腎陰虛證)最為常見，表現(xiàn)為乏力、兩目干澀、口干或苦、脅肋疼痛等，健脾補(bǔ)腎為主中藥可改善患者癥狀與肝功能，從“方-證-效”相關(guān)聯(lián)的證據(jù)鏈角度說明脾腎虧虛是ALD的共性病機(jī)與基本證候，這也是中醫(yī)學(xué)“異病同證”理論的具體應(yīng)用[10]。

但是，中醫(yī)學(xué)從來都不忽視辨病，而是歷來重視在“疾病”診斷的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分辨證型，以“病證結(jié)合”的方式，把握疾病的規(guī)律及患者個體的特點。漢代張仲景《金匱要略》[11]各篇均以“辨病脈證治”為題，例如“辨黃疸病脈證并治”，凸顯“黃疸”這一主癥的疾病，并以病因進(jìn)一步分類為谷疸、酒疸、女勞疸等，提出“濕”與“瘀”等黃疸病共性病機(jī)要素(“黃家所得，從濕得之”、“脾色必黃，瘀熱以行”)。而后病下分證，區(qū)分兼夾血瘀、虛損等證候的不同，并在祛濕活血的基本治法中加減調(diào)整化瘀或補(bǔ)虛藥物，體現(xiàn)了病證結(jié)合的診治策略。ALD若以黃疸為主要表現(xiàn)時，仍可參照上述診治經(jīng)驗。

ALD可診斷為“虛勞”“黃疸”“積聚”等多種中醫(yī)病，這些診斷以主癥為主要依據(jù)，可能存在主癥過多，難分主次；或主癥過少，難以辨識，或癥的特征不清、內(nèi)涵模糊等局限性[12]。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展與社會進(jìn)步，中醫(yī)臨床實踐亦多采用了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病診斷，“病證結(jié)合”[13]之“病”，也從中醫(yī)“病”逐漸演變?yōu)槲麽t(yī)“病”，即明確西醫(yī)疾病診斷后，再分辨患者中醫(yī)證候特征。

如何在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病前提下分辨中醫(yī)證候？傳統(tǒng)的審查內(nèi)外、四診合參、辨證求因固然仍是重要方法與途徑。但基于西醫(yī)疾病過程的分期明確性，中醫(yī)證候的疾病階段與病因?qū)傩蕴攸c，以特定病因疾病的特定階段為依據(jù)，對應(yīng)歸納分辨其主要中醫(yī)證候，則可起到執(zhí)簡馭繁，規(guī)范易行的作用。

團(tuán)隊收集329例PBC患者的四診信息資料，聚類分析發(fā)現(xiàn)8種主要證型：脾氣虧虛證、肝腎陰虛證、肝血虛證、肝氣郁結(jié)證等，其中脾氣虧虛證為常見基本證型。將其中88例肝組織活檢分期的PBC患者與中醫(yī)證型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ期PBC均有共性特點——脾氣虧虛證，但Ⅰ期和Ⅱ期多見肝氣郁結(jié)證，Ⅲ期多見肝腎陰虛證，Ⅳ期以肝血虛證為主[14]。這些觀察充分說明：PBC具有共性病機(jī)與基本證候，但不同患者也有其主要證候特點，且與疾病分期相關(guān)。

AIH具有肝內(nèi)炎癥與纖維化程度、疾病輕重程度的不同，但無論患者是否已到肝硬化，可根據(jù)炎癥活動分為活動期和靜止期，活動期患者肝膽濕熱明顯，而靜止期則多肝腎陰虛。如，王氏[15]認(rèn)為輕度(靜止期)病機(jī)為肝郁脾虛，肝臟體用失調(diào)，而中重度(活動期)，病機(jī)則為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀毒內(nèi)結(jié)。至于AIH肝纖維化程度與中醫(yī)證候的分期關(guān)系則有待進(jìn)一步探討。

3 增效減副，中西合理結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療ALD的目的在于提高ALD疾病的療效，減少激素及免疫抑制劑治療的副作用。部分ALD早期患者，病情較輕，潑尼松(對AIH)、UDCA(對PBC)的治療應(yīng)答良好，若患者無明顯癥狀，可暫時無需其他方法包括中藥的治療。但是AIH、PBC均存在難治性患者，即采用標(biāo)準(zhǔn)西藥方案后，無明顯生化學(xué)應(yīng)答與組織學(xué)無改善；或患者雖有生化應(yīng)答，但肝硬化門脈高壓改善不明顯甚至進(jìn)展；或乏力干燥等癥狀明顯，影響生活質(zhì)量。而PSC除了IgG4型對激素應(yīng)答外，目前尚無特異治療。對這些患者需要基于以上的病證結(jié)合診斷，積極采取相應(yīng)的中西醫(yī)結(jié)合治療。

首先注意針對ALD的脾腎虧虛基本證型，采用健脾補(bǔ)腎的共性治療方藥。例如，對103例ALD 的治療隨訪分析發(fā)現(xiàn)，四君子湯合二至丸加減藥方對ALD患者癥狀效果改善明顯[10]。也要注意ALD慢性階段肝纖維化共性病理特點，在炎癥、膽汁淤積等基本控制后，可以聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用抗肝纖維化中藥，如扶正化瘀片等。

其次，根據(jù)疾病的分期證候，中西結(jié)合治療。例如，對于PBC患者，西藥采用UDCA或加用中小劑量糖皮質(zhì)激素，中藥則在健脾補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同階段的證候特點而加減用藥。在臨床中運(yùn)用健脾補(bǔ)腎方[16]，早期主要加用疏肝理氣之品，如柴胡、陳皮、半夏等，中期主以化瘀活血，如烏藥、五靈脂、延胡索等，后期以補(bǔ)氣養(yǎng)血為要，如當(dāng)歸、人參、龍眼肉[17]，以同病而異治。并針對Ⅳ期為主后期PBC患者，加用丹參、赤芍、雞血藤等養(yǎng)血活血，形成“膽淤方”，臨床觀察可改善患者乏力、納差等癥狀，且促進(jìn)肝功能生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)，尤以GGT下降顯著，且作用機(jī)制與激活法尼醇X受體1(FXR1)表達(dá)有關(guān)[17，18]。

對于病情較重的AIH，常在激素開始時，以中藥清熱利濕，滋陰降火，如黃芩、柴胡、玄參等；而在肝功能好轉(zhuǎn)后，以中藥益氣養(yǎng)陰、健脾活血，或扶正化瘀片益精補(bǔ)虛活血化瘀、抗肝纖維化。其他觀察也有類似結(jié)果[19，20]，如馬等[21]針對早期AIH予以中藥清熱利濕治療，疾病處于靜止期時，激素維持治療同時予以補(bǔ)腎健脾，可明顯改善癥狀與肝功能明顯，減輕激素的副作用，中西藥物聯(lián)用具有較好協(xié)同作用。

對于糖皮質(zhì)激素的副作用，除了庫欣綜合征、感染、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松等，也需要注意對肝臟本身影響的副作用。在對準(zhǔn)備停用激素的部分AIH 患者進(jìn)行再次肝活檢發(fā)現(xiàn)，雖治療后患者肝功能正常，肝組織炎癥明顯緩解，但卻出現(xiàn)了顯著的肝脂肪變[22]，這可能是糖皮質(zhì)激素影響機(jī)體糖脂代謝、誘發(fā)了非酒精性脂肪肝，需要影像、肝臟脂肪變定量值-受控衰減參數(shù)(CAP)[23]、血清生化等多種檢查隨訪，并積極中醫(yī)藥辨證論治加生活方式干預(yù)。

對于PSC，中醫(yī)藥相關(guān)觀察不多。辨證早期以清熱利濕為主，中期以活血化瘀、健脾扶正為主，后期以健脾補(bǔ)腎、活血利水為主；利膽退黃為總的治療原則，以茵陳蒿湯為基礎(chǔ)方加減治療。如張氏等[24]將PSC 分期辨證，早期治以疏肝利膽、清熱祛濕，予車前子、茵陳、黃芩、龍膽草等，中期以疏肝解郁、活血化瘀，加用桃仁、紅花、川楝子、丹參，晚期則以柔肝軟堅、扶正固本為主，加雞內(nèi)金、鱉甲、穿山甲等，疾病分期中醫(yī)治法亦各異。

4 展望與結(jié)語

ALD 基礎(chǔ)研究、診斷與治療取得了長足進(jìn)展，但仍然有許多未曾滿足的臨床需要，尤其是臨床治療。中西醫(yī)結(jié)合對于ALD疾病的治療研究近年來有顯著進(jìn)步，但需要更多的規(guī)范臨床研究，以優(yōu)化建立中西醫(yī)結(jié)合治療ALD 的方案與有效藥物等，并闡明中西藥物協(xié)同作用的內(nèi)在機(jī)制，促進(jìn)中西醫(yī)肝病臨床療效的提高與學(xué)科學(xué)術(shù)的發(fā)展。