摘要:清潔驗(yàn)證是基于對產(chǎn)品質(zhì)量和對患者的影響的風(fēng)險(xiǎn)分析,如何做好共線產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證尤為重要,而在我們是實(shí)際生產(chǎn)中,不可能每批進(jìn)行大清潔,故需要對其連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)限進(jìn)行清潔驗(yàn)證?,F(xiàn)以固體制劑為例,闡述連續(xù)生產(chǎn)時(shí)限清潔驗(yàn)證,需要進(jìn)行哪些工作。
關(guān)鍵詞:大清潔;小清潔;連續(xù)生產(chǎn)時(shí)限;活性成分;微生物;清潔劑;消毒劑
1 清潔驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評估
O:發(fā)生的可能性(1代表最低,5代表最高)?? D:發(fā)現(xiàn)的及時(shí)性(1代表立即發(fā)現(xiàn),5代表無法發(fā)現(xiàn))
S:嚴(yán)重程度(1代表最低,5代表最高)?????? RPN:O×D×S(低風(fēng)險(xiǎn):1-8;中等風(fēng)險(xiǎn):9-36;高風(fēng)險(xiǎn):37- 125)
2 先決條件確認(rèn)
(1)驗(yàn)證實(shí)施人員已經(jīng)培訓(xùn)
(2)驗(yàn)證所需文件為現(xiàn)行版確認(rèn)
(3)用于完成清潔驗(yàn)證的分析方法及取樣方法的已經(jīng)進(jìn)行了確認(rèn)
(4)清潔驗(yàn)證用分析儀器確認(rèn)均經(jīng)過確認(rèn)且在有效期內(nèi)。
3 待驗(yàn)證設(shè)備確認(rèn)
3.1 待驗(yàn)證的設(shè)備、容器具確認(rèn)
3.2 待驗(yàn)證設(shè)備難清潔部位確認(rèn)
3.2.1 取樣部位選擇最難清潔部位,最難清潔部位的選擇按以下原則:
a表面不規(guī)則、不平整;b表面材質(zhì)相對不光滑;c空間受限,清潔難以觸及;d清潔劑最難接觸到;
3.2.2 待驗(yàn)證設(shè)備、容器具取樣部位確認(rèn)
3.3 設(shè)備難清潔部位照片
4、可接受標(biāo)準(zhǔn)
4.1 目視可接受標(biāo)準(zhǔn):
(1)小清潔標(biāo)準(zhǔn):設(shè)備外表面潔凈、無粉塵,內(nèi)表面目視無明顯物料堆積。
(2)大清潔標(biāo)準(zhǔn):設(shè)備、容器具表面潔凈、無可見殘留。
4.2 擦拭取樣:
(1)活性成分殘留限度:1.45μg/cm
(2)微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn):需氧菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不超過2cfu/cm2。
4.3 淋洗水取樣:
(1)活性成分殘留限度計(jì)算:計(jì)算公式:SAL=1.45×被淋洗設(shè)備部件面積/淋洗用體積
A.雙立柱提升料斗混合機(jī)燒結(jié)濾芯淋洗法殘留限度計(jì)算:在最后一次清潔結(jié)束后,將1支濾芯放在不銹鋼桶內(nèi),用750ml純化水淋洗,取淋洗水約20ml;1.45×565.2/750=1.09μg/ml。
(2)淋洗水微生物限度:需氧菌總數(shù)不得超過100cfu/ml。
5 驗(yàn)證實(shí)施
5.1 清潔過程確認(rèn)
(1)對連續(xù)三個(gè)生產(chǎn)周期的清潔過程進(jìn)行確認(rèn)。
(2)操作間內(nèi)全部設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后50小時(shí)后進(jìn)行清潔操作。
(3)設(shè)備清潔方法:
活性成分片生產(chǎn)線上的各設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種6天(6天內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)不超過24批),批次間按各設(shè)備清潔SOP中的小清潔方法進(jìn)行小清潔,在連續(xù)生產(chǎn)6天結(jié)束或連續(xù)生產(chǎn)24批產(chǎn)品結(jié)束(以先到為準(zhǔn)),存放50小時(shí)后按清潔SOP規(guī)定的大清潔方法進(jìn)行清潔,干燥后按SOP進(jìn)行消毒。
(4)清潔用溶劑:
清潔劑:飲用水、純化水
消毒劑:75%乙醇溶液擦拭(內(nèi)表面)
(5)清潔記錄:填寫崗位設(shè)備、容器具清潔消毒記錄,大清潔后填寫請驗(yàn)單
5.2 清潔效果確認(rèn)
(1)批間小清潔效果確認(rèn)
①表面目視檢查:設(shè)備清潔結(jié)束后,進(jìn)行目視檢查。填寫批間小清潔目視檢查記錄。
(2)大清潔效果確認(rèn)
①表面目視檢查:設(shè)備清潔干燥、消毒結(jié)束后,進(jìn)行目視檢查。
②擦拭取樣原則:活性成分殘留與微生物限度取樣不可以在同一部位重復(fù)擦拭。
③活性成分殘留棉簽擦拭法取樣:設(shè)備干燥結(jié)束,表面目視檢查合格后,用棉簽在取樣位置按取樣要求擦拭,活性成分殘留取樣面積10cm*10cm,若受取樣位置面積所限無法按照上述要求取樣,則在取樣記錄中記錄取樣面積。
④活性成分殘留淋洗水法取樣:按照取樣部位淋洗水體積要求進(jìn)行淋洗,使用量筒量取淋洗水約20ml倒入錐形瓶中。
⑤活性成分殘留淋洗水法取樣:使用量筒量取淋洗水約20ml倒入錐形瓶中,淋洗體積見4.3.1。
⑥微生物限度棉簽擦拭法取樣:用滅菌棉簽在取樣位置按取樣要求擦拭,微生物限度取樣面積5cm*5cm,若受取樣位置面積所限無法按照上述要求取樣,則在取樣記錄中記錄取樣面積。
⑦微生物限度淋洗水法空白對照取樣:取用來清潔的用水點(diǎn)的純化水約20ml為空白對照。
微生物限度淋洗水法空白對照取樣:取一潔凈不銹鋼桶,使用前用純化水潤洗一遍倒出清洗水,向不銹鋼桶內(nèi)放入約750ml純化水,再將桶內(nèi)純化水倒入滅菌錐形瓶中約20ml。
微生物限度淋洗水法取樣:濾芯干燥后,將取完對照樣品的不銹鋼桶內(nèi)放入濾芯,用約750ml純化水淋洗,取出濾芯,再將桶內(nèi)純化水倒入滅菌錐形瓶中約20ml。
(3)取樣工具:分別描述活性成分殘留、微生物限度取樣用工具。
(4)注意事項(xiàng):微生物限度與活性成分殘留取樣擦拭位置不得重疊。
(5)樣品編號(hào)原則:B3(代表廠房)+生產(chǎn)線編號(hào)-(驗(yàn)證次數(shù))–C(活性成分殘留)/ W(微生物限度)/K(對照)+兩位流水號(hào)
①樣品編號(hào)表
②取樣記錄:填寫大清潔取樣記錄
③檢測方法:按經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行檢測。
④檢測報(bào)告:填寫微生物限度檢測結(jié)果報(bào)告及活性物質(zhì)殘留檢測結(jié)果報(bào)告。
6、偏差管理:
驗(yàn)證過程中發(fā)生的偏差按照《偏差處理管理規(guī)程》執(zhí)行。將驗(yàn)證過程中發(fā)生的所有偏差進(jìn)行匯總形成偏差清單,并注明解決日期。
7、變更控制:
驗(yàn)證過程中發(fā)生的變更按照《變更管理規(guī)程》執(zhí)行。將驗(yàn)證過程中發(fā)生的所有變更進(jìn)行匯總形成變更控制清單。
結(jié)束語:
通過連續(xù)生產(chǎn)時(shí)限清潔驗(yàn)證,確定了在連續(xù)固定時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)某一產(chǎn)品的批次,確定了生產(chǎn)結(jié)束待清潔時(shí)限,確定了小清潔及大清潔的方法、標(biāo)準(zhǔn)。
參考文獻(xiàn):
[1]朱碧瑜.固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的清洗驗(yàn)證[J].中藥材,2001(1):55-56.
作者簡介:趙艷紅(1975—),女,漢族,遼寧沈陽人,本科,藥企生產(chǎn)負(fù)責(zé)人,遠(yuǎn)大生命科學(xué)(遼寧)有限公司,主要研究方向?yàn)楫a(chǎn)品工藝、產(chǎn)品生產(chǎn)過程管控、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。