加味補(bǔ)陽還五湯治療化療后周圍神經(jīng)病變臨床觀察

周曉艷 王 昊

惡性腫瘤是威脅人類生命和健康的重要?dú)⑹?，是僅次于心腦血管疾病的第二大死亡原因。目前針對惡性腫瘤主要的治療手段仍是手術(shù)和放化療?；熕幬锼碌闹車窠?jīng)病變(CIPN)是常見的不良反應(yīng)，許多化療藥物都可導(dǎo)致CIPN，包括鉑類、微管蛋白抑制劑(紫杉類、長春堿類等)、烷化劑、氟尿嘧啶類等，有研究指出30%～40%的化療患者出現(xiàn)CIPN[1]。2019年2月—2021年1月，筆者用加味補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合甲鈷胺片治療化療后CIPN40例，取得了較好的療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究中80例病例均選自于衡陽市中醫(yī)醫(yī)院的門診和住院病例。將病例按隨機(jī)數(shù)字表法分成研究組和參照組。研究組40例中，男22例，女18例；年齡28～73歲，平均(51.36±12.63)歲；肺癌17例，胃癌6例，腸癌5例，乳腺癌7例，其他5例；CIPN分級分別為：0級0例，Ⅰ級9例，Ⅱ級21例，Ⅲ級10例，Ⅳ級0例。參照組40例，男19例，女21例；年齡26～74歲，平均(52.97±13.17)歲；肺癌15例，胃癌7例，腸癌6例，乳腺癌6例，其他6例；CIPN分級分別為：0級0例，Ⅰ級11例，Ⅱ級20例，Ⅲ級9例，Ⅳ級0例。2組患者的年齡、性別、病種、神經(jīng)病變嚴(yán)重程度、卡氏評分等資料相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民軍醫(yī)出版社的《神經(jīng)病學(xué)·神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》制定[2]：惡性腫瘤患者應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，肢端感覺異常，刺痛、無力、麻木、腿反射減退，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，排除其他能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的干擾因素或疾病，即確診為CIPN。

1.2.2 CIPN分級標(biāo)準(zhǔn)參考美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0(National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Event，NCI-CTCAE)制定：0級為無癥狀；Ⅰ級為感覺異常和(或)腱反射減弱，但不影響功能；Ⅱ級為中度癥狀，影響工具性日常生活活動(dòng)；Ⅲ級為不能耐受的嚴(yán)重感覺異常和(或)運(yùn)動(dòng)功能障礙，影響個(gè)人日常生活活動(dòng)，需要輔助裝置；Ⅳ級為危及生命的，需要緊急治療。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)氣虛血瘀證：久病體虛，手足麻木不仁或有刺痛，肌肉瘦削，四肢乏力，肌膚甲錯(cuò)，舌質(zhì)暗淡或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈細(xì)澀。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CIPN的診斷，分級在Ⅰ～Ⅲ級者；②符合中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡在18～75周歲，男女不限；④受試者卡氏評分≥50分；⑤1個(gè)月內(nèi)未服用其他與本病相關(guān)的藥物；⑥自愿受試，簽署知情同意書者；⑦預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②有智力障礙或者精神疾病，不能準(zhǔn)確描述病情者；③有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙或者其他嚴(yán)重的全身性疾病者；④孕婦、哺乳期婦女或月經(jīng)期婦女；⑤對本試驗(yàn)藥物有過敏史者。

1.4 治療方法參照組每日給予甲鈷胺片0.5 mg，口服，每日3次，20 d為一個(gè)療程。研究組在參照組的基礎(chǔ)上加用加味補(bǔ)陽還五湯：黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，川芎10 g，赤芍10 g，紅花10 g，桃仁10 g，地龍10 g，白參15 g，熟地黃20 g，白芍15 g，雞血藤20 g，木瓜10 g，川牛膝15 g，桑枝12 g，伸筋草10 g。上方日1劑，水煎，分2次溫服。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 周圍神經(jīng)病變療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)周圍神經(jīng)病變改善情況制定：①顯效：周圍神經(jīng)毒性評估為0級或者CIPN分級評估降低≥2級；②有效：CIPN分級降低1級；③無效：CIPN分級未減輕或加重。顯效、有效計(jì)入總有效率。

1.5.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]制定。見表1。

表1 中醫(yī)癥狀分級量化評分標(biāo)準(zhǔn)

治療后中醫(yī)證候積分值比治療前積分值下降≥70%為顯著改善，積分值下降≥30%為改善，積分值下降<30%為無改善。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05或者P<0.01時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較完成療程后，研究組總有效率為82.5%，參照組總有效率為52.5%，經(jīng)秩和檢驗(yàn)P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者療效比較 (例，%)

2.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較完成療程后，比較2組中醫(yī)證候積分改善情況。研究組總有效率為85.0%，參照組總有效率為72.5%，經(jīng)秩和檢驗(yàn)P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者中醫(yī)證候療效比較 (例，%)

2.3 2組患者治療前后卡氏評分比較完成療程后，2組卡氏評分均有提高。經(jīng)配對t檢驗(yàn)，研究組治療前后比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而參照組治療前后比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后組間比較采用成組t檢驗(yàn)，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 2組患者治療前后卡氏評分比較 (例，

3 討論

CIPN引起的大多數(shù)癥狀和體征來自背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元或軸突的損傷，導(dǎo)致肢端疼痛、感覺喪失和感覺性共濟(jì)失調(diào)，運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)和顱神經(jīng)癥狀也可能出現(xiàn)[4]。CIPN發(fā)生機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，可能與膠質(zhì)細(xì)胞活化、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、離子通道改變、脫髓鞘、細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)改變、DNA損傷、炎癥因子等多種機(jī)制綜合作用相關(guān)[5]。甲鈷胺常用于CIPN的治療，它是一種內(nèi)源性的輔酶B12，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，能促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能和軸突再生；對藥物引起的神經(jīng)退變，具有抑制作用；能使延遲的神經(jīng)軸突傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)減少恢復(fù)正常，使飼以膽堿缺乏飼料大鼠的腦內(nèi)乙酰膽堿恢復(fù)到正常水平。

化療后周圍神經(jīng)病變大致可歸屬于中醫(yī)“痹證”“痿證”“麻木”等范疇。惡性腫瘤患者病久正氣虛衰，臟腑功能受損；加之藥毒攻之，氣血俱虛，肌膚筋肉失于濡養(yǎng)，故肌膚麻木不仁、四肢乏力、肌肉瘦削；氣虛血液運(yùn)行無力，瘀阻脈絡(luò)，故有手足刺痛感、肌膚甲錯(cuò)、舌質(zhì)暗淡或有瘀斑、瘀點(diǎn)；因此本研究治以益氣養(yǎng)血，活血通絡(luò)。加味補(bǔ)陽還五湯中以大劑量黃芪為君，取其補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血、行滯通痹之功；白參健脾益氣，生津養(yǎng)血；熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎四藥配合，功能養(yǎng)血活血，使?fàn)I血調(diào)和，補(bǔ)血而不滯血，和血而不傷血；赤芍、紅花、桃仁活血祛瘀止痛；地龍性善走竄，通行經(jīng)絡(luò)；雞血藤活血補(bǔ)血舒筋；川牛膝活血通經(jīng)，引血下行；桑枝祛風(fēng)濕利關(guān)節(jié)；伸筋草、木瓜舒筋活絡(luò)。以上諸藥合用，可健脾益氣，以固后天之本，使氣血生化有源，氣血充足，脈絡(luò)通暢，則筋脈得以濡養(yǎng)；能活血祛瘀，脈絡(luò)得以疏通，通則不痛；使得諸癥得以緩解。本觀察結(jié)果表明，采用益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)之加味補(bǔ)陽還五湯配合甲鈷胺片治療化療后周圍神經(jīng)病變，能顯著減輕肢端感覺異常、刺痛、麻木等癥狀，提高患者生活質(zhì)量，取得了較好的療效。