黃芪桂枝五物湯對(duì)大腸癌術(shù)后患者免疫功能及血清VEGF、TGF-β、MMP-9水平的影響

劉 藝

大腸癌又稱結(jié)直腸癌，好發(fā)于40歲以上的中老年人，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有便血、腹痛及里急后重等，其可發(fā)生在各段大腸中，壓迫病變部位，從而引起梗阻。臨床常以手術(shù)加以化療作為治療大腸癌的主要手段，通過(guò)切除腫瘤及其周邊部位，再予以化療藥物來(lái)控制病情發(fā)展，但大腸癌手術(shù)可導(dǎo)致患者術(shù)后腸內(nèi)菌群失調(diào)、腸黏膜功能受損從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)；術(shù)后的化療藥物可影響大腸癌術(shù)后患者的肝腎功能，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫力低下，且術(shù)后癌細(xì)胞復(fù)發(fā)率較高[1]。中醫(yī)學(xué)把大腸癌歸為“積聚”“癥瘕”“臟毒”“鎖肛痔”范疇，其主要的治療原則應(yīng)以清熱利濕、化瘀解毒為主[2]。黃芪桂枝五物湯中含有黃芪、當(dāng)歸、赤芍、白芍等多種中藥，可達(dá)到通絡(luò)活血、和營(yíng)通痹的功效，對(duì)治療營(yíng)衛(wèi)虛弱所致的血痹之癥有一定的療效。本研究旨在分析黃芪桂枝五物湯對(duì)大腸癌術(shù)后患者免疫功能及血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響，描述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年6月—2020年1月，隨機(jī)選取104例在廣東祈福醫(yī)院接受大腸癌手術(shù)治療的患者，按照治療方式的差異隨機(jī)抽樣法平均將其分為對(duì)照組(52例)和研究組(52例)。對(duì)照組中女性患者20例，男性患者32例；病程1～7個(gè)月，平均(4.64±0.58)個(gè)月；年齡46～72歲，平均(58.75±4.67)歲；患病部位：結(jié)腸癌29例，直腸癌23例。研究組中女性患者25例，男性患者27例；病程1.5～7.5個(gè)月，平均(4.73±0.72)個(gè)月；年齡43～71歲，平均(58.46±4.52)歲；患病部位：結(jié)腸癌27例，直腸癌25例。2組患者基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可展開(kāi)對(duì)比。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已對(duì)本研究?jī)?nèi)容審批并同意實(shí)施。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中，關(guān)于血瘀證相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為根據(jù)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：與中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；大腸癌術(shù)后且無(wú)明顯心、肝、腎功能異常者；2組患者及其家屬均同意并簽署知情協(xié)議書等。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有該疾病同時(shí)伴有其他惡性腫瘤者；造血功能異常者；哺乳期婦女及孕婦等。

1.4 方法對(duì)照組患者均給予FOLFOX4方案進(jìn)行化療，對(duì)照組患者于化療后第1天，給予靜脈滴注奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20103049；規(guī)格：50 mg/瓶)85 mg/m2，1次/d；第2天，給予靜脈滴注亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584；規(guī)格：100 mg/瓶)200 mg/m2，1次/d，靜脈泵注5-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959；規(guī)格：250 mg/10 ml)200 mg/m2，持續(xù)2 h，期間若出現(xiàn)嘔吐等不良反應(yīng)時(shí)，可肌肉注射鹽酸恩丹西酮針(齊魯制藥；國(guó)藥準(zhǔn)字H10970065；規(guī)格：2 ml/支)4 ml/次，隨之繼續(xù)泵注5-氟尿嘧啶600 mg/m2，持續(xù)22 h。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用黃芪桂枝五物湯治療，組方：大棗5顆，黃芪30 g，白芍、生姜、桂枝各15 g。水煎至300 ml，每14 d服1次，300 ml/次。14 d為一個(gè)治療周期，所有研究對(duì)象均連續(xù)進(jìn)行12個(gè)周期的治療。

1.5 觀察指標(biāo)① 將治療后2組患者的臨床總有效率進(jìn)行對(duì)比，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，痊愈：治療后腫瘤完全消失，且1個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)；有效：腫瘤最大垂直直徑與最大橫徑之間的乘積減少超過(guò)50%，臨床癥狀有所緩解；無(wú)效：腫瘤最大垂直直徑與最大橫徑之間的乘積減少程度為25%～50%，癥狀未有改善；延續(xù)：腫瘤最大垂直直徑與最大橫徑之間的乘積增加超過(guò)25%，且延續(xù)出新病灶，總有效率=痊愈率+有效率。② 對(duì)比2組患者治療前后免疫功能，包括外周血CD3+、CD4+、CD8+，分別采集2組患者治療前后清晨空腹靜脈血4 ml，采用流式細(xì)胞儀分別檢測(cè)出外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算得出CD4+/CD8+值。③ 對(duì)比治療前后2組患者的血清VEGF、TGF-β1及MMP-9的水平變化，采集血液方式同②，并以2500 r/min的速度分離血清VEGF、TGF-β1及MMP-9，2組患者均持續(xù)離心5 min，并做好標(biāo)記保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)出血清VEGF、TGF-β1、MMP-9水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與對(duì)照組總有效率53.85%相比，研究組總有效率75.00%明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床總有效率對(duì)比 (例，%)

2.2 免疫功能與治療前相比，治療后2組患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均下降，但研究組高于對(duì)照組，外周血CD8+均上升，但研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者免疫功能對(duì)比 (例，

2.3 血清VEGF、TGF-β1、MMP-9水平治療后，2組患者血清VEGF、TGF-β1、MMP-9均比治療前降低，且研究組與對(duì)照組相比，呈降低趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者血清VEGF、TGF-β1、MMP-9水平對(duì)比 (例，

3 討論

大腸癌多因不健康的生活習(xí)慣、外界的污染環(huán)境以及不恰當(dāng)?shù)娘嬍辰Y(jié)構(gòu)引起，常見(jiàn)癥狀有排便習(xí)慣及糞便形態(tài)的改變、腹痛、體質(zhì)量下降等，病情嚴(yán)重時(shí)可摸及腹部腫塊。目前臨床常通過(guò)手術(shù)及化療來(lái)治療大腸癌，但手術(shù)治療并不能完全阻止術(shù)后癌細(xì)胞的再次生成和擴(kuò)散，且化療藥物的不良作用較大，患者會(huì)出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、腹痛、食欲減低等不良反應(yīng)，不利患者身心恢復(fù)[6]。

中醫(yī)認(rèn)為，大腸癌是在人體正氣不足，陰陽(yáng)失調(diào)的基礎(chǔ)上，復(fù)加飲食所傷、情志失調(diào)、邪毒內(nèi)侵等諸因素，導(dǎo)致人體的臟腑、經(jīng)絡(luò)及氣血功能失調(diào)，從而引發(fā)血瘀、痰凝、氣滯、濕邪、熱毒儲(chǔ)存積聚，互相交結(jié)于大腸，乃至形成腫瘤[7]。相關(guān)書中有對(duì)黃芪桂枝五物湯的記載，其中黃芪有補(bǔ)中固表之效，并以大棗輔佐；桂枝有升陽(yáng)之效，并以生姜輔佐；白芍有養(yǎng)精補(bǔ)血，和營(yíng)理血之功效。黃芪桂枝五物湯中黃芪能促使血液運(yùn)行、甘溫補(bǔ)氣；赤、白芍可養(yǎng)精補(bǔ)血、和營(yíng)理血；桂枝可溫經(jīng)通痹；大棗、生姜可溫中止嘔、疏散風(fēng)邪，諸藥共用可達(dá)益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效[8]。李曼曼[9]研究結(jié)果顯示，黃芪桂枝五物湯可促進(jìn)改善大腸癌術(shù)后化療患者的免疫功能。本研究結(jié)果表示，相較于治療后對(duì)照組的臨床總有效率及外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，治療后研究組的臨床總有效率及外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯更高于對(duì)照組，且外周血CD8+水平明顯更低于對(duì)照組，表明黃芪桂枝五物湯可有效提升大腸癌術(shù)后患者的免疫力，增強(qiáng)療效；血清VEGF可參與大腸癌病情的進(jìn)展過(guò)程，其水平升高可促進(jìn)新生血管形成，進(jìn)而刺激病情進(jìn)展；血清TGF-β1具備雙向調(diào)節(jié)功能，可通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的分化、增殖來(lái)加重病情發(fā)展，其升高可導(dǎo)致大腸癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；而血清MMP-9的變化則代表著大腸癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，其水平越高，大腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力越高，癌擴(kuò)散速度越快，加重病情[10]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桂枝中的桂皮醛具有抗大腸癌活性的作用，可抑制大腸癌細(xì)胞的分泌[11]；生姜中的姜黃素可通過(guò)抑制花生四烯酸代謝鏈的活性，從而起到抗癌的作用[12]。沈慧等[13]研究結(jié)果顯示，黃芪桂枝五物湯可抑制大腸癌術(shù)后患者癌轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散。本研究中，在血清VEGF、TGF-β1、MMP-9水平方面，治療后，研究組患者的血清水平均明顯低于對(duì)照組，表明黃芪桂枝五物湯可有效抑制大腸癌術(shù)后患者體內(nèi)的大腸癌細(xì)胞的分泌及擴(kuò)散，削弱癌細(xì)胞的再生能力，增強(qiáng)藥物療效，降低復(fù)發(fā)率。

綜上，黃芪桂枝五物湯可有效改善大腸癌術(shù)后患者的免疫功能，抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散，增強(qiáng)療效，促進(jìn)病情恢復(fù)，值得臨床的研究與應(yīng)用。