中醫(yī)藥預(yù)防婦科術(shù)后下肢深靜脈血栓形成療效的Meta分析

林光耀，張米佳，葉 濤，鄧 莉，馮 勛，王永周

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院婦科，四川 瀘州 646000；2.內(nèi)江市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，四川 內(nèi)江 641000)

深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)常發(fā)生于雙下肢，是婦科術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)肺栓塞的重要原因[1]。如卵巢癌和宮頸癌患者術(shù)后DVT的發(fā)生率分別為3.0%和1.5%，因諸多患者于婦科術(shù)后發(fā)生DVT時(shí)缺乏典型癥狀，而當(dāng)肺栓塞出現(xiàn)時(shí)卻無充足的時(shí)間挽救患者生命，故在婦科術(shù)后意外死亡的患者中，有40%是由DVT所誘發(fā)的肺栓塞導(dǎo)致[2-4]。當(dāng)前西醫(yī)對婦科術(shù)后DVT的預(yù)防主要包括使用各類抗凝藥物如：低分子肝素和維生素K拮抗劑等，但在抑制血栓形成的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[5]。

中醫(yī)古籍根據(jù)DVT的臨床表現(xiàn)，將其歸于“股腫”、“脈痹”和“瘀血流注”等范疇[6]。對婦科術(shù)后DVT的辨證主要有“氣滯血瘀證”、“氣虛血瘀證”和“濕熱淤結(jié)證”，中醫(yī)通過審證求因和獨(dú)到的辨證思維，對DVT的預(yù)防具有療效顯著、安全性高等優(yōu)勢[7]。故本文通過檢索國內(nèi)外主流數(shù)據(jù)庫，整合有關(guān)中醫(yī)藥預(yù)防婦科術(shù)后DVT形成的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，擬為婦科臨床工作提供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)根據(jù)，對減少婦科術(shù)后DVT的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量具有現(xiàn)實(shí)意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象：因婦科良性或惡性疾病接受婦科手術(shù)患者，并于術(shù)前證實(shí)無深靜脈血栓形成；(2)干預(yù)措施：對照組于婦科手術(shù)后予以常規(guī)預(yù)防DVT處理(如按摩雙下肢或使用充氣加壓泵等)；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥復(fù)方口服或外用處理；(3)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，文獻(xiàn)語種為中文或英文；(4)研究結(jié)果：文獻(xiàn)所報(bào)道的結(jié)局指標(biāo)包括凝血功能、血液流變學(xué)、全血還原粘度、血小板或DVT發(fā)生率等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無對照組或?qū)φ战M為中藥對照；(2)納入病例術(shù)前已有DVT形成；(3)文獻(xiàn)全文無法獲??；(4)文獻(xiàn)類型為會議論文、綜述、病例報(bào)道以及文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EBSCO、Cochrane Library、Web of Science、萬方、知網(wǎng)以及維普數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間設(shè)定為從其數(shù)據(jù)庫建立之日起至2020年11月。英文檢索詞包括“Traditional Chinese medicine”、“Herbs”、“Deep venous thrombosis”、“Gynecologic surgery”。中文檢索詞包括“中醫(yī)”、“中藥”、“婦科”、“術(shù)后”、“深靜脈血栓”。以中文萬方數(shù)據(jù)庫檢索式為例：全部:(婦科) and 全部:(術(shù)后) and 全部:(中醫(yī)) and 全部:(深靜脈血栓)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取由我科科研團(tuán)隊(duì)中的2位研究者(張米佳，葉濤)以相同的檢索詞獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，初步對各數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并結(jié)合本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)再次研讀全文并做好記錄，當(dāng)文獻(xiàn)篩選出現(xiàn)分歧時(shí)及時(shí)通過討論或由本團(tuán)隊(duì)中的第3位研究者(王永周)對其進(jìn)行取舍，最后使用Excel表格匯總所篩選出文獻(xiàn)中的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、各組患者的基線資料、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)合Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊第八章的標(biāo)準(zhǔn)對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估，結(jié)果包括“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低/高/不確定”；并使用Jadad量表對其質(zhì)量進(jìn)行量分，評價(jià)內(nèi)容由“隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出/退出”組成，滿分為7分，得分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)分析。對計(jì)量資料選用MD(Mean Difference)分析，二分類變量資料選用RR(Risk Ratio)表示，以上研究均用95%可信區(qū)間(CI)表示，同時(shí)采用CochraneQ檢驗(yàn)(P=0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn))進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并采用I2反映其異質(zhì)性，當(dāng)I2≥50%或P<0.1時(shí)，表示其異質(zhì)性大，此時(shí)用隨機(jī)效應(yīng)模型描述；當(dāng)I2<50%或P≥0.1時(shí)，表示其異質(zhì)性小，此時(shí)用固定效應(yīng)模型描述，并以漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果嚴(yán)格依據(jù)上述檢索策略，共檢索出261篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文后初步獲得34篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除24篇文獻(xiàn)，最后納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選具體流程圖

2.2 納入研究病例的特征篩選出的10篇文獻(xiàn)總病例數(shù)包括1693例患者，其中試驗(yàn)組939例，對照組754例。5項(xiàng)研究報(bào)道了手術(shù)時(shí)間[8-9,11-12,15]，4項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)中出血量[8-9,11,15]；結(jié)局指標(biāo)：4項(xiàng)研究檢測了血小板水平[11,13-15]，9項(xiàng)研究報(bào)道了DVT發(fā)生情況[8-14,16-17]；凝血功能：7項(xiàng)研究檢測了D-二聚體[8-11,14-16]，5項(xiàng)研究檢測了凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)[9,11,13,15-16]，5項(xiàng)研究檢測了活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)[9,11,13,15-16]，6項(xiàng)研究檢測了纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)[9-11,13,15-16]；全血還原粘度：5項(xiàng)研究檢測了全血低切[9,11,13,15-16]，3項(xiàng)研究檢測了全血中切[9,11,15]，6項(xiàng)研究檢測了全血高切[9,11,13-16]；血液流變學(xué)：2項(xiàng)研究檢測了紅細(xì)胞聚集指數(shù)[8,14]，5項(xiàng)研究檢測了血漿粘度[8,10,13-14,16]，3項(xiàng)研究檢測了全血粘度[8-10]。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)本研究納入的10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，均未提及是否實(shí)施分配隱藏。其中4項(xiàng)研究選用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行病例分組[8-9,11,13]，5項(xiàng)研究[10,12,15-17]僅提及隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究[14]未描述分組方式，1項(xiàng)研究[17]提及使用盲法，所納入本研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整。見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析

2.4.1 凝血功能 分別對凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，7項(xiàng)研究檢測了D-二聚體[8-11,14-16]，但其中2項(xiàng)研究[11,15]D-二聚體指標(biāo)的單位與其它5項(xiàng)研究[8-10,14,16]不同，不予納入本研究，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=66%，P=0.02，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示術(shù)后使用中醫(yī)藥干預(yù)試驗(yàn)組患者D-二聚體水平明顯低于對照組[MD=-0.26，95%CI(-0.33，-0.19)，P<0.001]；5項(xiàng)研究檢測了PT[9,11,13,15-16]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=99%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者PT與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=1.05，95%CI(-0.83，2.93)，P=0.27]；5項(xiàng)研究檢測了APTT[9,11,13,15-16]；文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=100%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者APTT與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=3.26，95%CI(-2.12，8.64)，P=0.23]；6項(xiàng)研究檢測了FIB[9-11,13,15-16]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=100%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者FIB與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.30，95%CI(-1.57，0.97)，P=0.64]，見圖3。

圖3 兩組患者凝血功能比較

2.4.2 全血還原粘度 分別對全血還原粘度各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，5項(xiàng)研究檢測了全血低切[9,11,13,15-16]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=99%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者全血低切水平低于對照組[MD=-1.46，95%CI(-2.75，-0.18)，P=0.03]；3項(xiàng)研究檢測了全血中切[9,11,15]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=93%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者全血中切水平與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.40，95%CI(-0.98，0.91)，P=0.18]；6項(xiàng)研究檢測了全血高切[9,11,13-16]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=98%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者全血高切水平低于對照組[MD=-0.91，95%CI(-1.52，-0.30)，P=0.003]，見圖4。

圖4 兩組患者全血還原粘度比較

2.4.3 血液流變學(xué) 分別對血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，2項(xiàng)研究檢測了紅細(xì)胞聚集指數(shù)[8,14]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=0%，P=0.60，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者紅細(xì)胞聚集指數(shù)與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.07，95%CI(-0.21，0.06)，P=0.29]；5項(xiàng)研究檢測了血漿粘度[8,10,13-14,16]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=97%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者血漿粘度低于對照組[MD=-0.34，95%CI(-0.53，-0.15)，P<0.001]；3項(xiàng)研究檢測了全血粘度[8-10]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=90%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者全血粘度低于對照組[MD=-0.53，95%CI(-0.89，-0.17)，P=0.004]，見圖5。

圖5 兩組患者血液流變學(xué)比較

2.4.4 血小板 4項(xiàng)研究檢測了血小板[11,13-15]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=95%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者血小板與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-7.85，95%CI(-49.52，-33.56)，P=0.71]，見圖6。

圖6 兩組患者血小板比較

2.4.5 DVT發(fā)生情況 9項(xiàng)研究報(bào)道了DVT發(fā)生情況[8-14,16-17]，文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=0%，P=0.92，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者DVT發(fā)生率明顯低于對照組[RR=0.22，95%CI(0.12，0.40)，P<0.0001]，見圖7。

圖7 兩組患者DVT發(fā)生情況比較

2.5 發(fā)表偏倚結(jié)果表明本研究所納入文獻(xiàn)的凝血功能、全血還原粘度、血液流變學(xué)和深靜脈血栓發(fā)生情況的散點(diǎn)在漏斗圖結(jié)果缺乏左右對稱趨勢，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大，見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚分析

2.6 敏感性分析首先通過切換隨機(jī)和固定效應(yīng)模型對所有結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，各結(jié)局指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯變化；而后通過所繪森林圖對納入的10篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)再次進(jìn)行敏感性分析，依次剔除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除姜慧君[16]研究后，D-二聚體指標(biāo)的I2由66%降為1%；當(dāng)剔除馮麗元[9]研究后，全血中切和全血粘度指標(biāo)的I2分別由93%降為0%和由90%降為69%，但P值均與剔除前無顯著差異，提示本研究結(jié)果有較高的可靠度。

3 討論

DVT的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，而在臨床疑似DVT的患者中有20%最終被確診，目前對其診斷需結(jié)合血液D-二聚體、超聲檢查、Wells和Geneva評分、CT或MRI靜脈成像等結(jié)果綜合評定，對高度懷疑有DVT或肺栓塞形成的患者可行靜脈造影、肺通氣/灌注顯像等進(jìn)行排除[18-19]。多普勒超聲作為篩查DVT的首選方式，具有無創(chuàng)、準(zhǔn)確性高、檢查費(fèi)用低等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于臨床，特別是連續(xù)加壓超聲檢查對DVT診斷的敏感性和特異性分別為97.9%[95%CI(96.0，98.9)，P=0.29]和99.8%[95%CI(99.3，99.9)，P=0.90]，但對于無癥狀的DVT患者，超聲漏診率為50%左右[20-21]。其次D-二聚體雖對DVT預(yù)測的敏感性較高，但特別是對于惡性腫瘤患者和高齡人群其特異性較低，當(dāng)D-二聚體低于500 ng/mL時(shí)，靜脈血栓的發(fā)生率低于1%[22]。同時(shí)，為提高血液檢測對DVT的檢出率，需結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合分析，如D-二聚體、PT、FIB、APTT和血小板等[23]。Du等[24]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生DVT的患者PT、APTT、FIB和APTT均明顯高于對照組(P<0.05)，提示以上指標(biāo)的異常是術(shù)后發(fā)生DVT的高危因素，并可結(jié)合以上檢查結(jié)果評估術(shù)后發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)。此外，西醫(yī)學(xué)對已發(fā)生DVT的抗凝和溶栓治療需結(jié)合患者一般情況，評估用藥風(fēng)險(xiǎn)及療效，如患者年齡、是否合并心血管疾病、是否處于妊娠和哺乳期等，因此最佳藥物選擇也是目前研究的熱點(diǎn)[18,25]。例如，一項(xiàng)在26個(gè)國家開展的有關(guān)新型抗凝藥物達(dá)比加群酯治療DVT的RCT研究發(fā)現(xiàn)，使用抗凝藥物干預(yù)后患者出血事件發(fā)生率為22%，不良事件發(fā)生率為13%，胃腸道反應(yīng)為3%[26]。

中醫(yī)藥在防治DVT方面也頗具良效，通過“未病先防”的指導(dǎo)思想，于婦科手術(shù)后辨證遣方用藥可降低甚至阻止DVT的發(fā)生。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“脈道以通，血?dú)饽诵小?，婦科術(shù)后患者多氣虛血瘀，以致氣虛難助血行，血瘀脈道不通，瘀血在里，營血回流受阻則肌膚腫脹發(fā)熱，治療以行氣活血為要[7]。本研究所納入文獻(xiàn)的干預(yù)藥物均以活血化瘀、行氣活血類為主，結(jié)果顯示術(shù)后采用中醫(yī)藥干預(yù)組患者D-二聚體、全血低切、全血高切、血漿粘度、全血粘度以及深靜脈血栓發(fā)生率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步通過循證醫(yī)學(xué)方法證實(shí)中醫(yī)藥預(yù)防婦科術(shù)后DVT形成療效確切。

本研究尚存以下局限：(1)本研究所納入文獻(xiàn)的血液檢測指標(biāo)異質(zhì)性較大，考慮所納入研究的實(shí)施醫(yī)院水平及對血液檢測時(shí)所使用的試劑可能不同，無法統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而導(dǎo)致正常值和參考值范圍略有差異；(2)所納入文獻(xiàn)均未提及是否采用分配隱藏，僅1篇文獻(xiàn)[17]提及使用盲法，不排除選擇性偏倚增加了文獻(xiàn)異質(zhì)性；(3)本研究大多數(shù)樣本含量較少，并且藥物干預(yù)時(shí)間也長短不一，從而對Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上，中醫(yī)藥預(yù)防婦科術(shù)后DVT的形成療效良好，實(shí)用性強(qiáng)，可于術(shù)后常規(guī)采用中醫(yī)藥預(yù)防DVT形成，但也需結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)，實(shí)時(shí)評估治療效果和監(jiān)測不良反應(yīng)，同時(shí)也期待多中心、前瞻性的大樣本RCT研究，為中醫(yī)藥預(yù)防婦科術(shù)后DVT形成提供更多參考依據(jù)。