持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌

董慧瀟，容佩妍，黃靜琳

(肇慶市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 肇慶 526000)

腹腔熱灌注化療是腹盆腔腫瘤輔助治療措施，化療藥物灌注進(jìn)入腹盆腔內(nèi)，直接作用于腫瘤病灶，迅速在局部形成有效藥物濃度，殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)，熱灌注的高溫還可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[1-2]。相關(guān)的研究顯示，提高腫瘤細(xì)胞的減滅率，有助于提高卵巢癌患者的中位生存時(shí)間[3]?；熓峭砥诼殉舶┗颊叩闹饕委熓侄?，盡可能精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間有重要的意義。晚期卵巢癌患者往往存在腹盆腔內(nèi)多發(fā)、難以手術(shù)清除的腫瘤播散及種植轉(zhuǎn)移病灶，而化療方案則是清除散在微小癌灶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要措施[4]。由于腹膜-血漿屏障的存在，全身靜脈化療難以在腹盆腔內(nèi)形成足夠的藥物濃度，影響對(duì)腹盆腔內(nèi)腫瘤的殺傷效果[5]。本研究探討持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療對(duì)Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的治療效果和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2020年9月間的50例接受卵巢癌減滅術(shù)治療的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各25例。觀察組中，患者年齡43～67歲，平均(57.81±10.53)歲，漿液性癌12例，黏液性癌8例，子宮內(nèi)膜樣癌3例，透明細(xì)胞癌2例，F(xiàn)IGO卵巢癌腫瘤分期III期20例，IV期5例；對(duì)照組中，患者年齡42～70歲，平均(54.31±10.95)歲，漿液性癌11例，黏液性癌7例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，透明細(xì)胞癌3例，F(xiàn)IGO卵巢癌腫瘤分期III期19例，IV期6例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合卵巢上皮性癌的病理診斷，且腫瘤分期為III～I(xiàn)V期，對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肺等重要臟器功能不全等不能耐受化療治療者；合并嚴(yán)重腹腔粘連等具有腹腔熱灌注化療禁忌癥者；已經(jīng)接受化療等抗腫瘤治療者；已經(jīng)發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者合并其他惡性腫瘤者；預(yù)期生存時(shí)間少于半年者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；自動(dòng)出院、依從性差等不能配合完成本研究治療及隨訪者。本研究符合赫爾辛基宣言，并通過(guò)醫(yī)院倫理審查。

1.3 研究方案兩組患者均在完成卵巢癌減滅術(shù)后7 d開(kāi)始常規(guī)給予靜脈化療?；煼桨笧椋喉樸K(江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批號(hào)：601201203)20 mg/m2+依托泊苷(齊魯制藥海南有限公司，批號(hào)：DB1K0019)80 mg/m2，每次化療時(shí)間間隔為3周，共化療6次。觀察組在上述方案的基礎(chǔ)上，于術(shù)后第1天給予持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療。灌注液為生理鹽水4 L+順鉑90 mg，灌注液溫度為43 ℃，灌注速度為500 mL/min，治療時(shí)間為1 h。治療結(jié)束后，將60 mg順鉑注入腹腔中，并夾閉灌注管24 h后再放開(kāi)。灌注管夾閉后囑患者適當(dāng)變動(dòng)體位，以促進(jìn)藥液在腹腔內(nèi)充分?jǐn)U散。

1.4 觀察指標(biāo)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，腫瘤控制情況：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，病理淋巴結(jié)直徑小于10 mm；部分緩解(PR)：腫瘤長(zhǎng)徑較治療前縮小超過(guò)30%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤長(zhǎng)徑較治療前增大超過(guò)20%或者發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤長(zhǎng)徑變化介于PR與PD之間。腫瘤控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。腹水控制情況：CR：腹水完全消失，癥狀持續(xù)緩解超過(guò)1個(gè)月；PR：腹水減少超過(guò)50%，癥狀持續(xù)緩解超過(guò)1個(gè)月；SD：腹水減少不足50%，癥狀有所緩解；PD：腹水、癥狀無(wú)明顯改善或者加重。腹水控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。對(duì)比兩組患者完成治療1個(gè)月后的腫瘤控制情況、腹水控制情況；對(duì)比兩組患者治療前后CA125、HE4水平及生活質(zhì)量的變化。CA125、HE4采用全自動(dòng)免疫分析儀進(jìn)行檢測(cè)。生活質(zhì)量采用卵巢癌生存質(zhì)量量表(FACT-OV4)[7]進(jìn)行評(píng)估，量表包括情感狀況、附加灌注、生理狀況、社會(huì)-家庭狀況、功能狀況5個(gè)維度，其中前三個(gè)維度得分越高說(shuō)明生活質(zhì)量越差，后兩個(gè)維度則相反。該量表中文版經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)評(píng)估，證實(shí)具有良好的信度、效度[8-9]。對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，行卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤控制情況的對(duì)比觀察組患者的腫瘤控制率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腫瘤控制情況的對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者腹水控制情況的對(duì)比觀察組的腹水控制率高于對(duì)照組，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腹水控制情況的對(duì)比[n(%)]

2.3 兩組患者CA125、HE4水平的對(duì)比兩組患者治療后的CA125、HE4水平均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后的CA125、HE4水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者CA125、HE4水平的對(duì)比

2.4 兩組患者不良反應(yīng)的對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)的對(duì)比[n(%)]

2.5 兩組患者FACT-OV4評(píng)分的對(duì)比兩組患者治療后FACT-OV4各維度評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)；觀察組治療后情感狀況、附加關(guān)注、生理狀況評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，而社會(huì)-家庭狀況、功能狀況評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者FACT-OV4評(píng)分的對(duì)比

3 討論

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性身體健康的惡性腫瘤，流行病學(xué)調(diào)查顯示，卵巢癌的發(fā)病率、死亡率具有上升的趨勢(shì)[10]。卵巢癌患者早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者在中晚期才獲得確診，此類患者多存在腹盆腔內(nèi)廣泛、散在腫瘤病灶，無(wú)法通過(guò)手術(shù)徹底清除，而全身靜脈化療難以在腹盆腔內(nèi)形成理想的藥物濃度，達(dá)不到對(duì)腫瘤細(xì)胞的理想殺傷效果，治療難度極大。局部化療措施因其可迅速在病灶周圍形成理想藥物濃度，同時(shí)可減少全身靜脈化療的不良反應(yīng)，在處理腹盆腔內(nèi)廣泛、散在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶上具備良好的優(yōu)勢(shì)[11]。持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療是利用熱效應(yīng)和化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的雙重殺傷作用，以提高腹盆腔腫瘤的治療效果。

在本研究中，觀察組的腫瘤控制率顯著高于對(duì)照組，這說(shuō)明持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療可進(jìn)一步提高Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的治療效果。熱灌注化療除了有化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用外，高溫可促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體通過(guò)免疫應(yīng)答，殺傷腫瘤細(xì)胞，而相對(duì)于腫瘤細(xì)胞，正常細(xì)胞對(duì)高溫的耐受更好[12-13]。2019年的腹腔熱灌注化療專家共識(shí)認(rèn)為，43 ℃持續(xù)1 h可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的損傷，而正常細(xì)胞可耐受47 ℃持續(xù)1 h[14]，因此，采用43 ℃熱灌注化療可利用熱效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免損傷正常細(xì)胞。隨著熱灌注技術(shù)的不斷改進(jìn)，對(duì)灌注液溫度的掌控越來(lái)越精確，可有效減少灌注液溫度波動(dòng)而影響治療效果。正是通過(guò)熱效應(yīng)和化療藥物的雙重殺傷作用，提高腹腔內(nèi)散在腫瘤病灶的清除效果，從而降低患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

晚期卵巢癌患者大多合并腹腔積液，導(dǎo)致腹部膨隆、呼吸困難、食欲不佳等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡，而卵巢癌合并惡性腹腔積液的治療確實(shí)十分棘手[15]。本研究觀察組治療后腹水的控制效果優(yōu)于對(duì)照組，但可能由于本研究樣本量較小，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊吒顾玫礁佑行У目刂茖⒂欣诟纳破涓姑洝⒑粑щy等腹盆腔相關(guān)癥狀、體征，促進(jìn)患者生活質(zhì)量的改善，同時(shí)也可增強(qiáng)患者的信心，促使其更為積極配合臨床治療。本研究的結(jié)果也表明，觀察組治療后FACT-OV4各維度評(píng)分較對(duì)照組顯著改善，說(shuō)明觀察組患者的生活質(zhì)量得到更加顯著的提高。這主要與臨床療效的提高顯著緩解了患者的臨床癥狀，減少了卵巢癌對(duì)患者的生活、社交等的影響有關(guān)。

晚期卵巢癌患者常出現(xiàn)CA125、HE4的高表達(dá)，且上述兩個(gè)指標(biāo)的表達(dá)水平與卵巢癌病情演變密切相關(guān)，對(duì)病情的預(yù)后有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。兩組患者經(jīng)治療后的CA125、HE4表達(dá)均顯著降低，但觀察組治療后CA125、HE4降低更為顯著，這說(shuō)明持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療更能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低卵巢癌標(biāo)志物的表達(dá)，有助于患者預(yù)后的改善。高溫的灌注液可促使腫瘤細(xì)胞膜通透性改變，有助于化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，殺傷腫瘤細(xì)胞，促使其凋亡[17]。兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比上，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療并不會(huì)增加全身靜脈化療的不良反應(yīng)，具有良好的安全性。

綜上所述，持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療可顯著提高Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的腫瘤控制率和惡性腹水的治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，且具有良好的安全性。