前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型的建立

李 菲，徐紫薇，路 帥，王 闖，陸 進(jìn)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院 1.臨床醫(yī)學(xué)院；2.人體解剖學(xué)教研室，安徽 蚌埠 233030)

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是一種嚴(yán)重影響男性健康的惡性生殖系統(tǒng)腫瘤[1]，據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PCa是美國男性發(fā)病率第一的惡性腫瘤，約為131/10萬，占全美男性癌癥發(fā)病率的6.3%；而在中國，PCa的發(fā)病率雖然較美國低，但隨著社會(huì)發(fā)展以及人們生活方式的改變，該病的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)上升趨勢[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，截止2018年中國男性PCa的發(fā)病率已高達(dá)14/10萬，占全部癌癥發(fā)病率的4.2%，并且隨著男性年齡的增長，該病的發(fā)病率以及惡性程度均會(huì)顯著增高[3]。

目前，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，PCa篩查的準(zhǔn)確度逐漸增高，有效降低了該病的發(fā)病率和死亡率。前列腺特異性抗原(prostate-specificantigen,PSA)是目前篩查PCa的重要的血清標(biāo)志物，但特異度較低，不宜直接診斷前列腺癌[4-5]，仍有部分患者在確診時(shí)已屬晚期，失去治療的最佳時(shí)期導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，探索PCa早期診斷與預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型以及生物標(biāo)志物，具有重要的臨床意義。通過分析PCa患者的生化指標(biāo)及其臨床病理資料等建立PCa風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，有利于提高PCa早期篩查的準(zhǔn)確性，并揭示PCa發(fā)病的危險(xiǎn)因素，為臨床PCa診斷以及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)判斷提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源研究所用數(shù)據(jù)全部來源于臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心(301醫(yī)院)的《前列腺腫瘤數(shù)據(jù)集》的生化檢查數(shù)據(jù)與臨床病理檢查數(shù)據(jù)。共有前列腺腫瘤相關(guān)臨床數(shù)據(jù)3000例，其中PCa1259例、PCa合并前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH)335例、單純BPH1406例。

1.2 數(shù)據(jù)處理方法因數(shù)據(jù)存在異常值、缺失值以及低質(zhì)量等問題，故對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。首先，合并PCa與PCa伴BPH為PCa組(賦值=1)，無PCa的為BPH組(賦值=0)；其次，由于缺失值的存在，因此刪除缺失嚴(yán)重的的字段，最終保留的字段有編號、結(jié)果標(biāo)簽、年齡、性別、身高、體重、血清白蛋白、ALP、CK-MB、fPSA、tPSA、鈉、鈣、氯化物、無機(jī)磷、游離鈣、乳酸脫氫酶、CK、肌酐、血清尿酸、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、鉀；最后，對保留的字段存在缺失值的情況采用最大期望算法(Expectation-Maximization algorithm，EM)進(jìn)行缺失值填補(bǔ)[6]。處理后的數(shù)據(jù)共有病例2710例，其中BPH組1253例，占46.24%；PCa組1457例，占53.76%。刪除標(biāo)準(zhǔn)：(1)異常值數(shù)據(jù)；(2)字段值缺失嚴(yán)重；(3)病例字段缺失值嚴(yán)重。具體的變量賦值與基線資料描述如下表，見表1、表2。

表1 前列腺腫瘤相關(guān)臨床數(shù)據(jù)變量賦值信息

表1續(xù)表

表2 前列腺腫瘤臨床相關(guān)數(shù)據(jù)的基線資料 [n(%)]

表2續(xù)表

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例(n)或百分比(%)描述，采用單因素卡方檢查，再對變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，并計(jì)算變量的95%可信區(qū)間；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，采用R(R3.6.3)軟件包，應(yīng)用rms程序包，建立風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型并驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 兩組數(shù)據(jù)的單因素分析結(jié)果通過對兩組數(shù)據(jù)資料進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)兩組患者的年齡、BMI、ALP、CK-MB、fPSA、甘油三酯的比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者的tPSA、血清白蛋白、鈉、鈣、氯化物、無機(jī)磷、游離鈣、乳酸脫氫酶、CK、肌酐、血清尿酸、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、鉀的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 單因素分析結(jié)果

表3續(xù)表

表3續(xù)表

2.2 兩組數(shù)據(jù)的多因素logistic回歸分析結(jié)果對兩組患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯的比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；是PCa發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而兩組患者的ALP的比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 多因素logistic回歸分析結(jié)果

表4續(xù)表

2.3 前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型的建立PCa風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的研究基于年齡、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯5項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素與ALP、CK和tPSA等重要風(fēng)險(xiǎn)因素(圖1)，并對該模型進(jìn)行驗(yàn)證(圖2)，預(yù)測結(jié)果與實(shí)際情況基本一致，證明分析得到的列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力。

圖1 前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型的建立

圖2 前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型預(yù)測的驗(yàn)證

3 討論

列線圖是一種整合多項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)，通過建立多因素回歸分析之后在同一平面繪制具有參考線圖形的分析方法，不僅可以預(yù)測指標(biāo)的結(jié)局，同時(shí)還可明確各預(yù)測指標(biāo)之間的相互關(guān)系[7-8]。自2006年Ficarra[9]第一次將列線圖應(yīng)用于腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測以來，國內(nèi)外諸多研究者進(jìn)一步開拓了此方法的應(yīng)用領(lǐng)域。目前，該研究方法在臨床上得到快速的應(yīng)用，并取得較為理想的預(yù)測效果。本研究通過分析PCa患者的生化指標(biāo)與臨床病理資料，篩選出PCa的發(fā)病危險(xiǎn)因素，同時(shí)建立風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型，以期為臨床PCa患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療提供重要依據(jù)。

雖然PCa的風(fēng)險(xiǎn)因素有多種，比如吸煙、飲酒、環(huán)境與遺傳因素等，但通過對前列腺腫瘤相關(guān)臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯是PCa的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者通過分析認(rèn)為，PCa以60歲以上的老年男性為主，隨著年齡的增長PCa的發(fā)病率與惡性程度也會(huì)增高，預(yù)后更差，而且國內(nèi)外學(xué)者對此看法相同[10-13]。然而，另有研究者通過分析歐美國家糖尿病伴PCa的患者發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率和死亡率較低，并且兩者呈負(fù)相關(guān)，但亞洲人群的研究結(jié)果卻與此結(jié)論相反[14-16]。盡管如此，年齡仍被公認(rèn)是男性PCa發(fā)病的重要影響因素。所以，對于老年男性，有必要定期進(jìn)行PCa篩查。

甘油三酯的增高與大多數(shù)人類疾病密切相關(guān)。而在本研究中，高甘油三酯與PCa患病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)(P<0.05)。有研究者通過分析大宗臨床病例發(fā)現(xiàn)，高水平的甘油三酯與PCa發(fā)病率顯著正相關(guān)，且PCa細(xì)胞的侵襲性更強(qiáng)，進(jìn)展速度更快，患者預(yù)后更差。而這一結(jié)果可能與甘油三酯在PCa的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的作用有關(guān)，但目前其發(fā)揮的具體作用機(jī)制尚不清楚，還需深入研究才能證實(shí)[17-18]。然而，也有研究者的分析結(jié)果表明兩者無明顯相關(guān)性[19]。此外，高水平的甘油三酯常與BMI增高顯著相關(guān)[20]。所以，BMI增高同樣也是PCa的危險(xiǎn)因素，這與本研究的結(jié)果一致。美國預(yù)防服務(wù)工作隊(duì)(USPSTF)就強(qiáng)烈建議75歲以上的老年男性，如BMI大于25，需要定期進(jìn)行PCa篩查[21-22]。但是，也有研究者認(rèn)為BMI高的患者體內(nèi)的雄激素較雌激素水平低，而PCa是一種雄激素高度依賴性惡性腫瘤，所以BMI增高具有防御PCa的保護(hù)性作用[23]。所以，目前大部分研究者認(rèn)為BMI與甘油三酯增高是PCa發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而且兩者常相互關(guān)聯(lián)、共同作用。所以，老年肥胖患者更需要定期進(jìn)行PCa篩查。

目前，臨床上應(yīng)用最廣泛的篩查PCa的腫瘤標(biāo)志物是PSA，其實(shí)早在20世紀(jì)90年代PSA就應(yīng)用于臨床PCa的篩查與診斷[24]。PSA的主要的產(chǎn)生部位是前列腺腺泡上皮細(xì)胞，本質(zhì)是一種絲氨酸蛋白酶，主要受雄激素受體的調(diào)控。血液中tPSA包括結(jié)合PSA(combined-PSA,cPSA)和fPSA兩種形式，且以cPSA為主。正常人血液中的PSA由于受到自身蛋白酶水解與激素的調(diào)節(jié)，含量非常低；一旦PCa發(fā)生，蛋白酶水解與激素滅活作用相對減弱，其含量會(huì)迅速增高且持續(xù)不下。本研究通過分析發(fā)現(xiàn)，fPSA是PCa的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較BPH高，可以用于PCa的篩查與診斷。這可能是因?yàn)榍傲邢僬５纳掀?血管屏障遭到破壞，以至于大量的PSA入血，蛋白酶與激素的滅活作用有限，從而造成fPSA增高[25]。但是，并不是只有PCa發(fā)生才會(huì)導(dǎo)致大量PSA入血，BPH以及前列腺炎和其他臨床技能操作同樣也會(huì)破壞上皮-血管屏障，導(dǎo)致血中PSA的升高。只是PCa發(fā)生時(shí)，PSA會(huì)持續(xù)升高不下。也正因此，血清PSA的檢查特異性較低，容易出現(xiàn)誤診以及漏診。然而，其敏感性較高，且PSA具有非常高的器官特異性。因此，其在臨床PCa的篩查和診斷中具有重要的價(jià)值。CK-MB是用于診斷心肌梗死的特異性標(biāo)志物，目前是臨床應(yīng)用最為廣泛的判斷心肌損傷的指標(biāo)[26]。但有學(xué)者認(rèn)為在患惡性腫瘤的病人血清中其表達(dá)明顯升高，這其中就包括PCa[27]。本研究發(fā)現(xiàn)，PCa患者血中CK-MB顯著增高，是其發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果的出現(xiàn)，一方面可能是因?yàn)镻Ca的腫瘤細(xì)胞與患者免疫系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致其增高；另一方面也可能是因?yàn)镻Ca的腫瘤細(xì)胞侵犯到患者的心肌所導(dǎo)致的。因此，檢測患者血清中CK-MB的表達(dá)水平，對PCa的早期篩查及診斷同樣具有重要的臨床意義。

綜上所述，通過對前列腺相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的分析，篩選出導(dǎo)致其發(fā)病的5種獨(dú)立危險(xiǎn)因素(年齡、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯)與ALP、CK和tPSA等重要風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)利用其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型建立及驗(yàn)證，結(jié)果顯示良好的預(yù)測能力。因此，臨床醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)篩選出的危險(xiǎn)因素及建立的列線圖對患者進(jìn)行PCa風(fēng)險(xiǎn)評估，以便做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防和早治療的目的，減少PCa的轉(zhuǎn)移發(fā)生及患者的死亡率。但由于數(shù)據(jù)集存在缺失值、無效值以及錯(cuò)誤數(shù)據(jù)，以及后期對數(shù)據(jù)的刪除和插補(bǔ)，這些均會(huì)影響數(shù)據(jù)的分析結(jié)果。故該風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型能否在臨床上被廣泛的推廣應(yīng)用，還需今后進(jìn)一步的驗(yàn)證。