加味柴胡疏肝散治療螺內(nèi)酯致男性乳腺增生及對血漿黃體生成素、促卵泡激素水平影響研究

王 銘

(濮陽市第五人民醫(yī)院，河南 濮陽 457000)

《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]明確指出，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑是治療心力衰竭的“金三角”，其中，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯作為慢性心力衰竭的基本藥物被廣泛運用，可有效緩解心力衰竭癥狀。由于螺內(nèi)酯具有抗雄激素樣作用[2]，長期使用可導(dǎo)致男性乳腺增生癥[3]，停藥則病情加重。因傳統(tǒng)觀念束縛，以及來自社會、家庭、體形改變及疾病等方面的因素，給患者帶來極大的精神壓力，嚴重影響其生活質(zhì)量，部分患者甚至出現(xiàn)抑郁、焦慮等并發(fā)癥。目前，西醫(yī)多采取雄激素制劑類、雌激素拮抗劑或芳香化酶抑制劑等內(nèi)分泌活性藥物治療[4]，但臨床療效一般。筆者查閱歷代中醫(yī)經(jīng)典，基于中醫(yī)學(xué)理論體系，結(jié)合辨證論治，運用加味柴胡疏肝散對螺內(nèi)酯治療心力衰竭中引起男性乳腺增生者進行治療，療效確切，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015-2019年濮陽市第五人民醫(yī)院收治的30例因心力衰竭長期口服螺內(nèi)酯引起乳腺增生的男性患者為觀察對象，隨機分為2組，治療組15例，患者年齡最小51歲，最大年齡77歲，平均年齡64.06歲；對照組15例，年齡最小54歲，最大年齡71歲，平均年齡62.79歲。治療組心力衰竭Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為2例、4例、9例；對照組心力衰竭Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為2例、3例、10例；治療組高血壓性心臟病者3例、瓣膜病患者2例、冠心病患者6例、擴張性心肌病患者2例、肺心病患者2例；對照組高血壓性心臟病者3例、瓣膜病患者2例、冠心病患者5例、擴張性心臟病患者3例、肺心病患者2例。兩組乳痛分級與評分、腫塊分級與評分、乳房疼痛積分均為6～30分。兩組年齡、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]制定男性乳腺增生的診斷標準：①乳房有不同程度的脹痛、刺痛、隱痛或竄痛；②一側(cè)或兩側(cè)乳房有一個或多個大小不等、形態(tài)多樣的腫塊；③輔助檢查：乳腺彩超、鉬靶攝片、乳腺纖維導(dǎo)管鏡、組織學(xué)檢查或結(jié)節(jié)穿刺細胞學(xué)檢查等均提示乳腺增生病。有以上①、②項中的1項及③項，即可診斷為男性乳腺增生病。

1.3 納入標準

①男性心力衰竭患者年齡在50～80歲之間者；②符合診斷標準：符合乳腺彩超、黃體生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)升高者。

1.4 排除標準

①有嚴重肝、腎及造血系統(tǒng)疾患及精神病者；②過敏體質(zhì)者；③年齡<50歲或>80歲者；④不符合納入標準，或未規(guī)律用藥，或病例資料不全影響療效及安全性判斷者。

1.5 治療方法

對照組單用他莫昔芬口服，每次10 mg，每日2次。治療組在對照組基礎(chǔ)上加服中藥加味柴胡疏肝散(柴胡15 g、香附12 g、半夏9 g、陳皮6 g、枳殼6 g、當歸12 g、茯苓9 g、炙黃芪60 g、熟地60 g、炒山藥30 g、山萸肉30 g、淫羊藿30 g、黃精12 g、炙甘草6 g等)，中藥散劑分裝成袋(每袋10 g)(1袋/次，2次/日)，用藥時開水溶化后口服，每10 d為1個周期，一般服藥2～6個療程。

1.6 觀察指標

觀察患者乳房癥狀(乳房腫塊硬度、范圍、大小、乳房疼痛程度)積分及治療前后血漿LH、FSH水平變化情況。乳房癥狀分級與評分方法參考文獻[6]制定：乳腺疼痛按無、有、陣發(fā)及持續(xù)分為4級，每級分別記6分，乳腺腫塊根據(jù)硬度、范圍(每1個象限計1.5分)及大小分為3級(最大直徑≤2 cm為1級，2.1～5 cm為2級，>5 cm為3級)，每級記3分，兩組患者乳痛及腫塊積分均為6～30分。

1.7 療效標準

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》作為療效判定標準[5]：治愈：乳房腫塊和疼痛消失；顯效：乳房腫塊明顯縮小一半以上，疼痛減輕或消失；有效：乳房腫塊略有縮小，疼痛輕微減輕；無效：乳房腫塊及疼痛無變化甚至疼痛加重。男性LH正常值為1.5～9.3 IU/L，F(xiàn)SH正常值為0.9～9.8 MU/mL。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組與對照組的治愈例數(shù)分別為9例和5例；有效例數(shù)分別為3例和2例；顯效例數(shù)分別為2例和3例；無效人數(shù)分別為1例和5例，治療組總有效率為93.33%，對照組總有效率為66.67%，兩組患者對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.271，P=0.039)。見表1。

表1 兩組乳腺增生病患者臨床療效比較 (n)

2.2 癥狀積分

兩組患者乳房疼痛程度、腫塊硬度、范圍及大小等癥狀積分比較，兩組治療前后癥狀積分差比較(P<0.01)，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，治療組的乳房癥狀改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組乳腺增生病患者乳房疼痛改善程度比較

2.3 促黃體生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)臨床療效分析

兩組患者比較：治療組促黃體生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)降低的效果優(yōu)于對照組，且促黃體生成素(LH)(χ2=1.86，P=0.042)及促卵泡激素(FSH)(χ2=2.344，P=0.038)兩組患者治療前后的變化有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3、表4。

表3 兩組乳腺增生病患者促黃體生成素(LH)臨床療效

表4 兩組乳腺增生病患者促卵泡激素(FSH)臨床療效

3 討論

男性乳腺增生病屬中醫(yī) “乳核”“乳痰”等范疇。古代醫(yī)家治療該病多從肝腎論治。因女子以肝為先天，乳頭屬肝，若肝氣疏泄通暢，則乳絡(luò)氣血運行順暢，包塊無以結(jié)聚，故調(diào)肝在此病中貫穿始終[14]。久病傷腎，腎氣不足，沖任失調(diào)，導(dǎo)致經(jīng)脈氣血循行失調(diào)，循經(jīng)聚于乳絡(luò)而引起乳疬。基于“乙癸同源”理論，肝腎同治是該病根本治法?！锻饪漆t(yī)案匯編》云：“乳中結(jié)核，雖云肝病，其本在腎?！薄动兛菩牡眉费裕骸澳凶尤轭^屬肝，乳房屬腎，以肝腎血虛，腎虛精怯，故結(jié)腫癰。”《外科正宗》亦曰：“男子乳節(jié)與女子微異，女損肝胃，男損肝腎……肝虛血燥，腎虛精怯，血脈不得上行，肝經(jīng)無以榮養(yǎng)，遂結(jié)腫痛?！惫P者在學(xué)習(xí)與借鑒前人的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的具體病癥，采用柴胡、香附、半夏、陳皮、枳殼、當歸、茯苓、炙黃芪、熟地、炒山藥、山萸肉、淫羊藿、炮山甲、炙甘草等進行組方治療，取得了較為滿意的效果。柴胡疏肝散出自張景岳《景岳全書》，具有疏肝行氣、活血止痛的功效[15]，主治肝氣郁結(jié)證，主要臨床表現(xiàn)為脅肋疼痛、善太息、脈弦等。

男性乳腺增生病是由于多種致病因素引起男性體內(nèi)雌/雄激素比例失衡，雌激素比例相對升高，導(dǎo)致乳腺組織異常發(fā)育或乳腺結(jié)締組織異常增生的一種疾病，臨床主要表現(xiàn)為一側(cè)或兩側(cè)乳房呈女性樣發(fā)育，單側(cè)乳暈下腫塊，有時有乳汁樣分泌等癥狀[7-8]。男性乳房發(fā)育病因主要有生理性與病理性[9]，生理性主要有3個階段：新生兒期、青春期(通常3年內(nèi)消失)、老年期(>60歲)。而因長期使用螺內(nèi)酯引起的男性乳房發(fā)育則屬病理性。研究[2]表明，螺內(nèi)酯具有抗雄激素樣作用，其機制是抑制睪酮合成，增加睪酮清除率，并抑制睪酮與受體結(jié)合，使機體雌激素濃度相對升高，引起雄激素與雌激素比例失調(diào)，減少雄激素對皮脂腺刺激，導(dǎo)致男性出現(xiàn)乳腺增生[10-11]，由于外周血相對高濃度的雌激素刺激下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)，從而負反饋性調(diào)節(jié)促卵泡激素(FSH)及促黃體生成素(LH)的分泌升高。研究[12]發(fā)現(xiàn)，LH峰降低的程度與乳腺腺性組織增生程度成正比，部分男性病人甚至出現(xiàn)性功能降低及陽萎等副作用[13]。因傳統(tǒng)觀念束縛，以及來自社會、家庭、體形改變及疾病等方面的因素也給患者造成極大的精神壓力且嚴重影響其生活質(zhì)量，部分患者甚至出現(xiàn)抑郁、焦慮等并發(fā)癥。西醫(yī)目前多采取雄激素制劑類(雙氫睪酮庚烷鹽)、雌激素拮抗劑(他莫昔芬)或芳香化酶抑制劑(睪丸內(nèi)酯)等內(nèi)分泌活性藥物治療[4]，但臨床療效一般，副作用多并可導(dǎo)致患者停藥，病情加重。

中醫(yī)認為肝主疏泄，性喜條達，其經(jīng)脈布脅肋循少腹。若情志不遂，木失條達，則致肝氣郁結(jié)，經(jīng)氣不利，故見脅肋疼痛，胸悶，脘腹脹滿；肝失疏泄，則情志抑郁易怒，善太息；脈弦則為肝郁不舒之征。遵《黃帝內(nèi)經(jīng)》“木郁達之”之旨，治宜疏肝理氣之法。方中以柴胡功善疏肝解郁，用以為君，香附理氣疏肝而止痛，川芎活血行氣以止痛，二藥相合，助柴胡以解肝經(jīng)之郁滯，并增行氣活血止痛之效，共為臣藥。陳皮、枳殼理氣行滯，當歸養(yǎng)血柔肝，緩急止痛。肝氣瘀滯，瘀血阻絡(luò)則表現(xiàn)為胸脅脹滿、疼痛，動則加劇，疼痛固定不移等血瘀的臨床證候，黃芪具有內(nèi)達臟腑外通經(jīng)絡(luò)之功，可達活血通絡(luò)、消腫散結(jié)之效，與疏肝解郁藥物聯(lián)用效如桴鼓。甘草調(diào)和諸藥，為使藥，諸藥相合，共奏疏肝行氣、消腫散結(jié)、活血止痛之功。由于本研究選取的患者為中老年男性，體質(zhì)以陽虛、氣虛為多見，以畏寒怕冷、手足不溫、少氣懶言等癥多見，故組方中重用炙黃芪，性溫味甘淡，以達溫中健脾、補中益氣之效。組方中重用熟地、炒山藥、山萸肉三味藥取六味地黃丸之義，以滋補肝腎固本培元。方中重用淫羊藿，性溫味辛甘，走肝腎二經(jīng)以溫陽壯腎，協(xié)同熟地、炒山藥、山萸肉以達陰中求陽之效。淫羊藿具有補腎陽、強筋骨之效，被世人奉為“補命門之圣藥”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[16]表明，淫羊藿苷具有雄激素樣作用，不僅有升高血漿睪丸酮含量，促進精液分泌的作用，同時對中樞垂體-性腺系統(tǒng)的功能也有促進作用?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“過怒則傷肝”，肝藏血、主筋。肝傷，氣血虛，則筋失所養(yǎng)而筋脈拘急，麻木不仁，伸曲不利而痛。又肝膽中藏相火，肝虛則疏泄失職，相火難以周流全身，以致郁于經(jīng)絡(luò)之間，與氣血凝滯而痛。《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“山茱萸主溫中，逐寒濕痹?！鄙杰镙羌纯裳a肝，又可舒肝通利氣血，故臨床常用于治療肝虛所致腿痛，有補肝行痹之功。故本研究治療中補肝、舒肝并舉，溫陽、壯腎、補血活血同施。全方共奏疏肝行氣、溫陽補腎，兼活血通絡(luò)、消腫散結(jié)之效，治療因藥物引起的男性乳腺增生癥，療效良好?，F(xiàn)代藥理研究[17-18]亦表明，柴胡疏肝散通過降低血清中GnRH、FSH、E2、5-HT、PRL的含量，同時升高血清P的含量而明顯干預(yù)模型大鼠的乳腺增生癥狀。本研究采用加味柴胡疏肝散可明顯降低血漿黃體生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)水平，但其機制仍需進一步探討，為臨床提供更科學(xué)的理論支持。