趙尚飛，黃妮，宋明全

（1.青島市第八人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，山東 青島 266121；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，山東 青島 266000）

膽石癥是臨床上的常見(jiàn)病、多發(fā)病，約10%～20%的膽囊結(jié)石患者合并有膽總管結(jié)石[1]。膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如膽源性胰腺炎、急性梗阻性膽管炎等，因此需要積極處理。隨著消化內(nèi)鏡與腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)基本替代了傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）、腹腔鏡膽總管探查術(shù)（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）廣泛應(yīng)用于膽石癥的治療。對(duì)于膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石，目前常用的手術(shù)方式有四種，包括：LCBDE+LC、術(shù)前ERCP（preoperative ERCP，PreERCP）+LC、術(shù)中ERCP（intraoperative ERCP，IntraERCP）+LC、術(shù)后ERCP（postoperative ERCP，PostERCP）+LC。但是，哪種手術(shù)方式為最佳手段仍存在爭(zhēng)議，四種手術(shù)方式在療效、風(fēng)險(xiǎn)等方面是否存在差異仍不確定。在PostERCP+LC中，若術(shù)后ERCP取石失敗，則需要第三次手術(shù)，增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及患者負(fù)擔(dān)，因此這種手術(shù)方式在臨床上的應(yīng)用是有限的。為了確定是否有一種明顯優(yōu)越的手術(shù)方式，本文采用了網(wǎng)狀Meta分析的方法，評(píng)估LCBDE+LC、PreERCP+LC和IntraERCP+LC的有效性及安全性，以期為臨床決策提供一些參考及幫助。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：符合入選標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；文獻(xiàn)語(yǔ)種僅限于英語(yǔ)；術(shù)前診斷膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的患者。（2）干預(yù)措施：LCBDE+LC、PreERCP+LC或IntraERCP+LC。（3）結(jié)局指標(biāo)：結(jié)石清除率、病死率、胰腺炎發(fā)生率、膽漏發(fā)生率、出血發(fā)生率、中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非RCT、回顧性研究及綜述等；（2）干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)不符合；（3）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法利用。

1.2 檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)在Medline、PubMed、Cochrane library和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)搜索，檢索時(shí)限為1990— 2019 年。搜索詞包括：LCBDE，LC，ERCP，preoperative，intraoperative，cholangiopancreatography，endoscopic，retrograde，rendezvous，one-stage，twostage，single-stage，gallstone，gallstones，calculi，stone，therapeutics。

1.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由兩位研究者單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估、交叉核對(duì)。如意見(jiàn)不一致，則通過(guò)討論或咨詢第三人解決。參考Cochrane手冊(cè)對(duì)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 15.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，繪制各手術(shù)方式之間比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計(jì)量指標(biāo)。擬合一致性模型，用不一致性因子（inconsistency factors，IF）表示，計(jì)算閉合環(huán)的絕對(duì)IF及其95%CI。當(dāng)IF值越接近0，且95%CI下限包含0，說(shuō)明直接比較和間接比較結(jié)果一致性較好，否則存在不一致性。若存在不一致性則用不一致性模型進(jìn)行敏感性分析；反之則用一致性模型。制作比較-校正漏斗圖，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。對(duì)于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)，計(jì)算累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），預(yù)測(cè)各手術(shù)方式的效果并進(jìn)行排序，SUCRA值越大，說(shuō)明手術(shù)方式療效越好。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選和基本特征

依據(jù)檢索策略共檢索出1 324 篇文獻(xiàn)，其中有671 篇為重復(fù)文獻(xiàn)；對(duì)剩余文獻(xiàn)閱讀摘要后，發(fā)現(xiàn)580 篇文獻(xiàn)的研究領(lǐng)域是不相關(guān)的；對(duì)剩余的73 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，發(fā)現(xiàn)25篇是評(píng)論文章，15篇是病例報(bào)告，8 篇是不可提取的數(shù)據(jù)，6 篇是非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。最后納入19篇文獻(xiàn)，所納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)，對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（見(jiàn)圖1）。所納入文獻(xiàn)均提及隨機(jī)字樣，15項(xiàng)研究報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法、隨機(jī)抽簽法等；12項(xiàng)研究報(bào)告了分配隱藏方法；因?yàn)槭中g(shù)無(wú)法設(shè)盲，因此納入研究的實(shí)施偏倚均為高風(fēng)險(xiǎn)；所納入研究均對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用盲法；數(shù)據(jù)完整性良好，僅1項(xiàng)研究報(bào)告有失訪情況；所納入研究均未進(jìn)行注冊(cè)，無(wú)法判斷是否存在選擇性報(bào)告；未發(fā)現(xiàn)其他偏倚。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 網(wǎng)狀圖

本研究包含三種手術(shù)方式，可形成三種不同的兩兩比較，均為直接比較（LCBDE+LCvsPreERCP+LC、LCBDE+LCvsIntraERCP+LC、PreERCP+LCvsIntraERCP+LC）。圖2顯示了本研究納入的19篇RCT三種手術(shù)方式的網(wǎng)狀證據(jù)圖。其中，PreERCP+LC的節(jié)點(diǎn)最大，說(shuō)明其樣本量最多，而IntraERCP+LC的樣本量最少；LCBDE+LC與PreERCP+LC比較的研究最多，線段最粗，而LCBDE+LC與IntraERCP+LC比較的研究最少。

圖2 各結(jié)局指標(biāo)中三種手術(shù)方式的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.4 不一致性檢驗(yàn)

本研究的三種手術(shù)方式之間共形成1 個(gè)三角閉合環(huán)（LCBDE+LC-PreERCP+LC-IntraERCP+LC），對(duì)閉環(huán)的一致性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示不一致因子IF均接近于0，且95%CI下限均包含0，提示三角閉環(huán)的一致性較好。具體見(jiàn)表2。

表2 各結(jié)局指標(biāo)的不一致性檢驗(yàn)

2.5 發(fā)表偏倚檢測(cè)

對(duì)本研究納入的19篇文獻(xiàn)中三種手術(shù)方式作比較-校正漏斗圖，若漏斗圖對(duì)稱，提示不存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。圖3可以看出，除病死率外，其余結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖大致對(duì)稱分布，提示存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)的可能性較小。

圖3 三種手術(shù)方式結(jié)局指標(biāo)的比較-校正漏斗圖

2.6 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果見(jiàn)表3、表4。膽總管結(jié)石清除率：IntraERCP+LC優(yōu)于LCBDE+LC、PreERCP+LC，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；LCBDE+LC可能優(yōu)于PreERCP+LC，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病死率：LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三者之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胰腺炎發(fā)生率：PreERCP+LC的發(fā)生率高于LCBDE+LC、IntraERCP+LC，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而LCBDE+LC、IntraERCP+LC的發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。出血發(fā)生率：LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三者之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。膽漏發(fā)生率：LCBDE+LC的發(fā)生率高于PreERCP+LC、IntraERCP+LC，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而PreERCP+LC、IntraERCP+LC的發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率：PreERCP+LC與IntraERCP+LC、LCBDE+LC與IntraERCP+LC的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而LCBDE+LC發(fā)生率高于PreERCP+LC，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 各結(jié)局指標(biāo)中三種手術(shù)方式的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[OR（95%CI）]

表4 各結(jié)局指標(biāo)中三種手術(shù)方式的排序概率和SUCRA值

3 討論

本Meta 分析納入全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的研究結(jié)果，綜合評(píng)估了LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三種手術(shù)方式治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的有效性及安全性，并得出一些有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

在結(jié)石清除率方面，IntraERCP+LC的成功率最高（SUCRA=99.6%）。IntraERCP+LC一般是先行LC，再經(jīng)膽囊管插導(dǎo)絲進(jìn)入膽總管，進(jìn)而引導(dǎo)ERCP操作。這種手術(shù)方式不需要進(jìn)行膽總管切開(kāi)，同時(shí)也避免了逆行乳頭插管失敗的風(fēng)險(xiǎn)，因此結(jié)石清除率最高。本研究還發(fā)現(xiàn)，雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但LCBDE+LC（SUCRA=33.7%）的結(jié)石清除率高于PreERCP+LC（SUCRA=16.7%），這可能是因?yàn)橹苯犹讲槟懣偣芸梢宰畲笙薅鹊販p少由于乳頭插管困難而導(dǎo)致的取石失敗。

關(guān)于胰腺炎發(fā)生率，LCBDE+LC是避免急性胰腺炎發(fā)生的最佳方法（SUCRA=93.2%），而PreERCP+LC發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)最高（SUCRA=1.0%）。這可能與ERCP切開(kāi)十二指腸乳頭括約肌引起乳頭水腫或痙攣，影響胰液排出有關(guān)；而腹腔鏡下膽總管探查術(shù)不需要對(duì)乳頭進(jìn)行處理，因此不會(huì)影響到胰液排出。而IntraERCP+LC之所以能降低胰腺炎的發(fā)生率，其原因可能是由于這種手術(shù)方式是經(jīng)膽囊管順行插入導(dǎo)絲通過(guò)膽總管進(jìn)入十二指腸，引導(dǎo)內(nèi)鏡從乳頭處選擇性插管進(jìn)入膽總管，極大地降低了乳頭插管難度，顯著提高了插管成功率，避免了導(dǎo)絲進(jìn)入胰管、反復(fù)乳頭操作造成的水腫和不必要的造影劑注入胰管的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低了胰腺炎的發(fā)生[21]。

關(guān)于膽漏發(fā)生率，LCBDE+LC是發(fā)生率最高的手術(shù)方式（SUCRA=0.5%），而PreERCP+LC則可能是最安全的方法（SUCRA=90.1%）。LCBDE可分為經(jīng)膽囊管探查術(shù)、經(jīng)膽總管探查術(shù)。前者是經(jīng)膽囊管在膽道鏡下取出膽總管結(jié)石，優(yōu)勢(shì)在于不破壞膽總管的正常結(jié)構(gòu)，極大降低了膽道狹窄、膽漏等并發(fā)癥；但是該方法容易受到膽囊管解剖、結(jié)石大小及結(jié)石部位等因素的影響，并且操作難度大，對(duì)于操作者的膽道鏡技術(shù)要求較高。而經(jīng)膽總管探查術(shù)則是通過(guò)切開(kāi)膽總管，然后使用膽道鏡進(jìn)行取石，可以處理膽總管多發(fā)結(jié)石、較大結(jié)石或近端膽管結(jié)石，應(yīng)用較為廣泛。但是，經(jīng)膽總管探查術(shù)由于要直接切開(kāi)膽總管，因此需要膽總管直徑在10 mm以上，否則容易發(fā)生術(shù)后膽總管狹窄。另外，膽總管切開(kāi)術(shù)大部分需要留置T管引流，帶管時(shí)間較長(zhǎng)，增加了膽漏、電解質(zhì)紊亂、膽汁性腹膜炎及膽管狹窄等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；而膽管切開(kāi)術(shù)如果行一期縫合，則需要掌握較嚴(yán)格的適應(yīng)證，應(yīng)用較為局限，且膽漏、膽道狹窄發(fā)生率較高[22]。

關(guān)于出血發(fā)生率，三種手術(shù)方式的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是LCBDE有最高的SUCRA值（SUCRA=94.0%），這可能是因?yàn)長(zhǎng)CBDE不需要行乳頭括約肌切開(kāi)，因此乳頭出血較少。對(duì)于病死率，英國(guó)膽總管結(jié)石治療指南中指出，LCBDE和ERCP（包括PreERCP、IntraERCP、PostERCP）之間在療效、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率方面沒(méi)有明顯的差異[23]。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，三種手術(shù)方式在病死率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。關(guān)于中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率，可能的最佳方法是PreERCP+LC（SUCRA=95.2%）。

目前三種手術(shù)方式在臨床上應(yīng)用均較為普遍，但各自均有一些局限性。LCBDE由于行膽總管切開(kāi)，術(shù)后行T管引流或一期縫合，常發(fā)生術(shù)后膽漏、膽管狹窄等并發(fā)癥。PreERCP+LC在ERCP和LC手術(shù)間隙，膽囊內(nèi)結(jié)石可發(fā)生移位，從而再次發(fā)生膽總管結(jié)石；另外，需要2次手術(shù)、麻醉或鎮(zhèn)靜，增加了麻醉風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)了住院時(shí)間。而IntraERCP+LC則需要外科醫(yī)師、內(nèi)鏡醫(yī)師在同一手術(shù)臺(tái)、同一全身麻醉下進(jìn)行手術(shù)，各醫(yī)師之間的配合要求比較高，且需要聯(lián)合手術(shù)室。

綜上所述，LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC均可有效地治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石。具體選擇哪種手術(shù)方式，應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者的特點(diǎn)、醫(yī)院設(shè)備的條件及手術(shù)團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平等，選擇最佳的治療策略。