感染相關肝功能障礙預測模型的建立和評價

王帥 劉華敏 辛兆瑞 王萬騰 王蕓蕓 孫運波

[摘要] 目的 通過數(shù)據分析，建立感染相關肝功能障礙的預測模型，并對模型進行評價。

方法 回顧性分析青島大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的302例感染病人的臨床資料，按照是否發(fā)生肝功能障礙，將病人分為無肝損害組和肝損害組。對與肝功能障礙發(fā)生相關的危險因素進行Logistic回歸分析后，建立感染相關肝功能障礙的預測模型，繪制聯(lián)合預測因子和其他危險因素的受試者工作特征曲線（ROC曲線）進行評價。

結果 經過Logistic回歸分析后得到4個與肝功能障礙發(fā)生相關的危險因素：急性生理與慢性健康狀況評估Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分、乳酸、C反應蛋白以及長期飲酒史。建立的感染相關肝功能障礙預測模型為：L=長期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評分+0.011 C反應蛋白+2.707乳酸。對預測模型進行評價，模型系數(shù)的全局性Omnibus檢驗有統(tǒng)計學意義（χ2=248.56，P<0.001）;聯(lián)合預測因子L的ROC曲線下面積為0.950，95%置信區(qū)間為0.925～0.975;當L>8.895時模型預測肝功能障礙發(fā)生的靈敏度為0.859、特異度為0.905。

結論 感染相關肝功能障礙預測模型可運用于臨床，而且有較高的預測價值。

[關鍵詞] 感染;肝疾病;回歸分析;預測;模型，統(tǒng)計學

[中圖分類號] R575.3

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）05-0657-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.131

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1659.013.html;2021-06-29 09：21：48

ESTABLISHMENT AND EVALUATION OF A PREDICTION MODEL FOR INFECTION-RELATED LIVER DYSFUNCTION

WANG Shuai， LIU Huamin， XIN Zhaorui， WANG Wanteng， WANG Yunyun， SUN Yunbo

（Department of Intensive Care Unit， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266071， China）

[ABSTRACT] Objective To establish a prediction model for infection-related liver dysfunction and to evaluate the model through data analysis.

Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 302 patients with infection who were admitted to Department of Intensive Care Unit， The Affiliated Hospital of Qingdao University. The patients were divided into normal liver function group and liver dysfunction group. After a logistic regression analysis of the risk factors associated with liver dysfunction， a prediction model was established to predict the occurrence of infection-related liver dysfunction， and the receiver operating characteristic （ROC） curve of the combined predictor and other risk factors was plotted to evaluate the predictor.

Results

The logistic regression analysis identified four risk factors associated with liver dysfunction： Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ） score， concentration of blood lactic acid， C-reactive protein， and the long history of drinking. The established prediction model for infection-related liver dysfunction was： L=long history of drinking+0.220 APACHE Ⅱ score+0.011 C-reactive protein+2.707 lactic acid. The prediction model was evaluated using the global Omnibus test of model coefficients， which was statistically significant （χ2=248.56，P<0.001）. The area under the ROC curve of the combined predictor L was 0.950 （95%CI=0.925-0.975）. When L>8.895， the model for predicting the occurrence of liver dysfunction had a sensitivity of 0.859 and specificity of 0.905.

Conclusion The model for predicting infection-related liver dysfunction can be used in clinical practice and has a high predictive value.

[KEY WORDS] infection; liver diseases; regression analysis; forecasting; models， statistical

感染相關肝功能障礙是指病人出現(xiàn)嚴重感染甚至膿毒癥以后，肝臟繼發(fā)出現(xiàn)的功能異常，主要表現(xiàn)為血清肝酶或膽紅素的顯著升高，嚴重者可出現(xiàn)凝血功能障礙和清蛋白的下降。在因肺部感染或肺外（非肝膽系統(tǒng)）感染入住ICU的病人中，肝功能障礙發(fā)生率較高，并且有肝功能障礙的病人具有更高的病死率和更差的預后[1-2]，但臨床上此類肝功能障礙病人大多無明顯的臨床表現(xiàn)。因此，對感染相關肝功能障礙進行早期預測并加以預防具有重要的臨床意義。到目前為止，部分文獻對發(fā)生感染相關肝功能障礙的危險因素做出了歸納總結，但未見感染相關肝功能障礙預測模型建立的研究。本研究旨在建立一個能夠預測感染相關肝功能障礙的模型，使膿毒癥病人在急性肝損害早期得到及時的干預，從而改善膿毒癥病人的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集青島大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科2017年1月—2020年1月收治的目標資料齊全的302例感染病人的臨床資料，根據有無繼發(fā)性肝功能障礙將病人分為肝損害組（92例）和無肝損害組（210例）。納入標準：①納入病人年齡≥18周歲;②肝損害組病人肝功能障礙發(fā)生于入院后48 h內;③相關臨床指標、病史、急性生理與慢性健康狀況評估Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分等臨床資料完整;④肝損害組病人谷丙轉氨酶和（或）谷草轉氨酶活力升至2倍正常值上限以上[3]，或膽紅素濃度>20 mg/L并伴有凝血酶原國際標準化比值（INR）>1.5的凝血功能障礙的發(fā)生[4]。排除標準：合并肝膽原發(fā)性和轉移性腫瘤、肝炎、慢性肝功能不全、肝硬化、肝膿腫、膽管炎、膽囊炎、藥物性肝損害等疾病以及肝膽術后的病人。

1.2 資料收集

使用統(tǒng)一的調查表記錄病人的臨床資料，包括基本資料（年齡、性別、感染部位、APACHE Ⅱ評分）、臨床檢驗指標（C反應蛋白、降鈣素原、乳酸）、既往病史（糖尿病、高血壓、高脂血癥病史，吸煙、飲酒史，感染性休克、慢性腎功能不全、慢性心功能不全和慢性阻塞性肺疾病史）、治療情況（是否機械通氣、是否應用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥）。以上自變量均結合相關文獻[3]及個人臨床經驗選取。在收集兩組病人的APACHE Ⅱ評分以及血C反應蛋白、降鈣素原、乳酸濃度時，均選擇入住ICU時的數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計學方法

資料收集完成后，使用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據統(tǒng)計分析。首先對每個因素進行單因素篩查，分類變量比較采用χ2檢驗;連續(xù)變量先采用Shapiro-Wilk檢驗判斷其正態(tài)性，服從正態(tài)分布者比較采用獨立樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布者比較采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗。然后將P<0.05的因素視為可疑危險因素，納入多因素分析。多因素分析采用二元Logistic回歸分析（強制進入法），得到最終的獨立危險因素。運用獨立危險因素的回歸系數(shù)建立聯(lián)合預測模型，對聯(lián)合預測因子L以及獨立危險因素進行受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析，計算聯(lián)合預測因子和獨立危險因素診斷疾病的準確性、靈敏度以及特異度。

2 結? 果

2.1 單因素分析

在選定的18個可能的影響因素中，經單因素分析后得到4個與肝損害相關的可疑影響因素，分別為乳酸、APACHE Ⅱ評分、C反應蛋白及長期飲酒史。見表1、2。

2.2 多因素Logistic回歸分析

將4個可疑影響因素進行多因素Logistic回歸分析，最終確定APACHE Ⅱ評分、乳酸、C反應蛋白及長期飲酒史均為感染相關性肝功能障礙的獨立危險因素。見表3。APACHE Ⅱ評分、乳酸、C反應蛋白、長期飲酒史對肝功能障礙的影響分別為：①APACHE Ⅱ評分每升高1分，出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的1.531倍;②血乳酸濃度每升高1單位，出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的186.771倍;③血C反應蛋白濃度每升高1單位，出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的1.021倍;④有長期飲酒史的病人出現(xiàn)肝功能障礙的可能性是無長期飲酒史病人的6.905倍。Logistic回歸的擬合優(yōu)度檢驗χ2=10.674，P=0.221，提示回歸分析與實際觀測數(shù)值具有良好的一致性。

2.3 預測模型建立

經過二元Logistic分析得出聯(lián)合預測因子，建立模型L=長期飲酒史+0.426/1.932 APACHE Ⅱ評分+0.021/1.932 C反應蛋白+5.230/1.932乳酸，簡化為L=長期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評分+0.011 C反應蛋白+2.707乳酸（其中二分類變量長期飲酒史，設定有長期飲酒史=1，無長期飲酒史=0）。

2.4 預測模型評價

模型系數(shù)的全局性Omnibus檢驗具有統(tǒng)計學意義（χ2=248.56，P<0.001）。根據長期飲酒史、APACHE Ⅱ評分、C反應蛋白、乳酸以及聯(lián)合預測因子L繪制ROC曲線。在ROC曲線中，上述5個因子對肝功能障礙發(fā)生的預測都具有顯著意義，其中聯(lián)合預測因子L的ROC曲線下面積（AUC）最大，為0.950，具有最高的預測價值。見圖1。計算約登指數(shù)，約登指數(shù)最大時對應的L值為8.895，所以當L>8.895時，模型預測肝功能障礙發(fā)生的靈敏度為0.859，特異度為0.905。見表4。

3 討? 論

膿毒癥病死率高的主要原因是感染宿主反應失調而引起的危及生命的器官障礙[5-7]。膿毒癥的診斷和治療都繼續(xù)成為全球現(xiàn)代醫(yī)學的最大挑戰(zhàn)之一。及時診斷和識別有危險的病人，以及早期病因治療是降低膿毒癥病死率的關鍵。肝功能障礙是發(fā)生較為“隱匿”的一種器官功能障礙，在急性肝功能障礙的早期，病人往往沒有具體的臨床表現(xiàn)，因此容易被臨床醫(yī)生所忽視[8-10]。但其實肝臟在嚴重感染引起的敗血癥、膿毒癥中起著核心作用，肝臟對敗血癥的免疫反應是一把雙刃劍：它清除細菌和毒素，但會導致炎癥、免疫抑制和器官損傷[11]。肝臟通過細菌清除、急性期蛋白或細胞因子的產生和對炎癥的代謝適應等機制，調節(jié)免疫防御系統(tǒng)[12-14]。然而，肝臟也是膿毒癥損傷的目標，在嚴重感染時會出現(xiàn)缺血和休克引起的低氧性肝損害，膽汁代謝改變引起的膽汁淤積，藥物毒性或過度炎癥引起的肝細胞損傷，以及繼發(fā)性硬化性膽管炎等明顯病理改變[15-17]。膿毒癥導致肝損害具體的病理生理機制有下列幾點。①肝臟微循環(huán)障礙：膿毒癥時肝臟微循環(huán)血流量明顯減少，肝竇灌注顯著降低，可能與內皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）等血管活性物質的分泌異常有關[18];②能量代謝障礙：在膿毒癥狀態(tài)下，肝細胞線粒體損傷可引起肝臟能量代謝和解毒功能障礙，導致肝功能不全[19];③腸道菌群移位[20];④氧自由基和脂質過氧化[21];⑤炎性細胞過度激活并釋放大量炎性因子[22];⑥多形核中性粒細胞（PMN）的介導作用[23-24];⑦血小板活化因子（PAF）的作用[25];⑧肝細胞凋亡或壞死;⑨環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達上調、NO產生增多、Ca2+跨膜內流增加、感染控制不佳、臟器支持治療不當以及藥物使用不合理等[26-28]。

肝功能障礙也影響著膿毒癥病人的預后。一項前瞻性、多中心隊列研究調查了伴有早期肝功能障礙（入院48 h內血清膽紅素>20 mg/L）的膿毒癥病人的預后情況，結果表明，病人的中位重癥監(jiān)護室住院時間更長（5 d vs 3 d），住院28 d病死率更高（30.4% vs 16.4%），肝功能障礙也與較高的觀察與預期病死率相關，多元Logistic回歸分析顯示肝功能障礙的獨立死亡風險超過了所有其他器官功能障礙的影響（OR=1.86，95%CI=1.71～2.03）[2]。另外一項回顧性研究結果表明，182例膿毒癥導致的肝功能障礙病人的住院病死率為61.5%（112例），83.3%的病人發(fā)生感染性休克，77.7%的病人出現(xiàn)心臟停搏，死亡的獨立危險因素為INR延長、需要腎替代治療和感染性休克等[29-31]。因此，對早期肝功能障礙的識別尤為重要，及早進行干預往往會帶來更好的預后。既往文獻盡管提到了肝功能障礙發(fā)生的危險因素，但卻沒有對其發(fā)生做出預測。

本研究經二元Logistic回歸分析得到了感染相關肝功能障礙的4個獨立危險因素：長期飲酒史、APACHE Ⅱ評分、C反應蛋白和乳酸等。長期飲酒可能會使肝臟中的中性粒細胞的細菌清除功能失調[32-33];而較高的APACHE Ⅱ評分以及較高水平的乳酸、C反應蛋白則直接反映了病人處于嚴重感染、低灌注、微循環(huán)障礙狀態(tài)，此時大量的細胞因子和炎性遞質可以進一步被釋放，肝臟在病理生理層面上開始出現(xiàn)“炎癥風暴”，肝微血管舒縮功能紊亂進一步加重，肝細胞大量凋亡、壞死，肝功能出現(xiàn)明顯異常[34-36]。經Logistic回歸分析得到預測感染相關肝功能障礙發(fā)生的模型為：L=長期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評分+0.011 C反應蛋白+2.707乳酸。該公式簡單明了，而且使用方便。當臨床上遇到確診為膿毒癥的病人時，只需得到公式中4個因素的資料并將其代入公式，即可得到L值，當L>8.895時臨床醫(yī)生需要密切關注病人的肝功能變化，及時采取保肝藥物治療、維持有效循環(huán)血量保證肝臟灌注、減輕全身炎性反應等措施。該預測模型可以作為一個很好的肝功能障礙的“報警器”，醫(yī)生使用該預測模型對臨床病人進行篩查，可以更好、更快捷地對臨床病人進行評估，從而提高工作效率。

綜上所述，感染相關肝功能障礙的發(fā)生與長期飲酒史、APACHE Ⅱ評分、C反應蛋白和乳酸等4個獨立危險因素密切相關，本次研究得到的預測模型可運用于臨床，指導感染病人肝臟功能的保護，從而更好地改善ICU感染病人的預后。

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（本文編輯 馬偉平）