保留盆腔自主神經(jīng)宮頸癌根治術(shù)對患者的遠(yuǎn)期療效meta分析*

唐玲玲,李 力

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科暨區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點(diǎn)室驗(yàn)室，南寧 530021)

宮頸癌是威脅全球婦女健康的主要惡性腫瘤，根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)每年宮頸癌新發(fā)病例569847例，死亡311365例，發(fā)病率和死亡率均占女性惡性腫瘤第四位[1]。傳統(tǒng)廣泛性子宮切除術(shù)(radical hysterectomy,RH)是早期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)根治性手術(shù)治療方式，因離斷了盆腔自主神經(jīng)支配的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支，從而導(dǎo)致術(shù)后盆腔臟器功能障礙。為了減少這些并發(fā)癥，最早由日本學(xué)者提出了保留神經(jīng)的想法。2008年Querleu等[2]提出了宮頸癌根治性手術(shù)的Q-M分型，并首次將保留神經(jīng)術(shù)式歸為C1型術(shù)式，確定了保留盆腔自主神經(jīng)功能的廣泛性子宮切除術(shù)(nerver-sparing radical hysterectomy,NSRH)的解剖框架，但NSRH手術(shù)技術(shù)沒有標(biāo)準(zhǔn)化，存在較大的異質(zhì)性，且缺乏與RH對比的前瞻性隨機(jī)對照研究，圍繞其功能優(yōu)勢和腫瘤安全性存在爭議。針對NSRH問題的研究越來越多，大多數(shù)作者關(guān)注術(shù)后早期并發(fā)癥，特別是自發(fā)性排尿恢復(fù)，然而對于術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥研究較少。本研究試圖評估NSRH的遠(yuǎn)期盆腔功能障礙和腫瘤學(xué)結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隊(duì)列研究、回顧性病例對照研究，發(fā)表文種為中文和英文:(2)研究對象：經(jīng)病理證實(shí)為宮頸癌，不受患者年齡、種族、國籍的限制，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期(2009年)為Ia～I(xiàn)Ia期，行標(biāo)準(zhǔn)的根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃，加或不加腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃及雙側(cè)附件切除。術(shù)后隨訪時(shí)間大于術(shù)后半年。兩組患者的年齡、體重、FIGO分期(2009年)、病理類型等基本特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)干預(yù)措施：采用保留盆腔自主神經(jīng)的根治性子宮切除術(shù)(NSRH/C1型)；對照措施：采用不保留神經(jīng)的傳統(tǒng)根治性子宮切除術(shù)(RH/C2型)。(4)根據(jù)女性盆底功能障礙問卷(PFDI-20，F(xiàn)SFI等)結(jié)局指標(biāo)(≥2項(xiàng))：①盆腔器官功能障礙情況：膀胱功能障礙(尿失禁、尿頻、尿急、遺尿、尿潴留、排尿困難、膀胱充盈感消失)、肛門直腸功能障礙(腹瀉、便秘、里急后重、大便失禁)、性功能障礙(性欲低下、性交困難、性高潮障礙、性喚起障礙、陰道干澀)。②腫瘤學(xué)結(jié)果：2年、3年和5年OS和DFS。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 文種非中英文；只有NSRH手術(shù)治療組，沒有對照組的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)缺失、有誤或矛盾，聯(lián)系作者仍無法獲得者；宮頸癌復(fù)發(fā)者；術(shù)前未規(guī)范診治；復(fù)合癌和重復(fù)癌；NOS<8分的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、Medline、Cochrane圖書館、Ebsco、CBM、VIP、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，收集符合標(biāo)準(zhǔn)的隊(duì)列研究和回顧性病例對照研究，并查閱文后所附參考文獻(xiàn)以防漏檢。檢索時(shí)限均為建庫至2019 年9月。英文檢索詞：carcinoma of uterine cervix、cervical cancer、cervical carcinoma、radical hysterectomy、nerve、nerve-sparing、preserve nerve；中文檢索詞：神經(jīng)、盆腔自主神經(jīng)、保留、宮頸癌根治術(shù)、根治性子宮切除術(shù)、廣泛性子宮切除術(shù)、傳統(tǒng)宮頸癌根治術(shù)、保留神經(jīng)宮頸癌根治術(shù)、保留神經(jīng)根治性子宮切除術(shù)、宮頸癌、宮頸腫瘤、宮頸惡性腫瘤。

1.3 文獻(xiàn)篩查和資料提取 由兩名評價(jià)者根據(jù)標(biāo)題和摘要獨(dú)立進(jìn)行搜索并選擇文獻(xiàn)研究，然后交叉核對所選定的全文并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，如存在分歧，則通過協(xié)商一致的方法解決，如無法達(dá)成一致共識，則通過第三名評價(jià)者進(jìn)行討論解決。納入的研究文獻(xiàn)根據(jù)以下內(nèi)容進(jìn)行提取數(shù)據(jù)分析：研究基本特征信息(第一作者、研究年份、國籍、研究類型等)、分組樣本量、主要療效判定指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)等，缺失的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 隊(duì)列研究文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3和Stata16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析通過Q檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)和I2進(jìn)行判斷。當(dāng)P>0.1，I2≤50%，表明無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；當(dāng)P≤0.1，I2>50%，認(rèn)為異質(zhì)性顯著，分析異質(zhì)性來源，進(jìn)行敏感性分析或亞組分析以評估結(jié)果是否受到任何單一研究的顯著影響，實(shí)在無法找出確切異質(zhì)性來源則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。對不能合并分析的數(shù)據(jù)采用描述性分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)和優(yōu)勢比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，對于連續(xù)性變量指標(biāo)用中位數(shù)和范圍進(jìn)行描述的研究，通過計(jì)算轉(zhuǎn)化為均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，對度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差值(WMD/MD)，對度量衡單位不相同的連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值(SMD)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(95%CI)。當(dāng)納入研究相對多時(shí)，使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，散點(diǎn)分布比較規(guī)則而且對稱，發(fā)表偏倚較小，否則，發(fā)表偏倚較大。發(fā)表偏倚采用Stata軟件的Egger試驗(yàn)和Begg試驗(yàn)評價(jià)，若有明顯偏倚，則進(jìn)行敏感性分析，分析單個(gè)臨床試驗(yàn)對總體分析結(jié)果的影響。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本情況及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 初檢文獻(xiàn)2030篇，經(jīng)逐層篩查最終納入21個(gè)隊(duì)列研究，共3102例患者。納入研究的基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 NSRH與RH對術(shù)后患者泌尿系統(tǒng)影響的比較 meta分析結(jié)果表明,NSRH組術(shù)后尿急、尿頻、尿失禁、排尿困難、膀胱充盈感消失、尿潴留、遺尿發(fā)生率較RH低，差異有統(tǒng)計(jì)意義，其相對風(fēng)險(xiǎn)度RR分別為0.56(95%CI為0.41～0.75，I2=29%，共納入8個(gè)研究，n=958，P=0.0001)、0.44(95%CI為0.33～0.60，I2=0%，共納入5個(gè)研究，n=1124，P<0.00001)、0.61(95%CI為0.51～0.72，I2=0%，共納入18個(gè)研究，n=2388，P<0.00001)、0.45(95%CI為0.34～0.60，I2=18%，共納入9個(gè)研究，n=895，P<0.00001)、0.17(95%CI為0.07～0.44，I2=0%，共納入4個(gè)研究，n=804，P=0.0002)、0.45(95%CI為0.34～0.60，I2=0%，共納入13個(gè)研究，n=1441，P<0.00001)、0.24(95%CI為0.13～0.44，I2=45%，共納入5個(gè)研究，n=504，P<0.00001)(圖1)。

圖1 NSRH與RH尿潴留比較的森林圖

2.2.2 NSRH與RH對術(shù)后患者肛門直腸功能影響的比較 14篇文獻(xiàn)[4-11，14-16，20，21，24]報(bào)道了便秘，7篇[4-6,11,14,15,24]文獻(xiàn)報(bào)道了腹瀉，8篇文獻(xiàn)[3,6,7,11,14,15,20,21]報(bào)道了大便失禁，4篇文獻(xiàn)[5,11,14,15]報(bào)道了里急后重，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果表明，NSRH術(shù)后便秘(RR=0.41，95%CI為0.31～0.54，P<0.00001)、腹瀉(RR=0.59，95%CI為0.41～0.84，P=0.004)、大便失禁(RR=0.24，95%CI為0.09～0.64，P=0.005)、里急后重(RR=0.24，95%CI為0.12～0.49，P<0.0001)的發(fā)生率較RH低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

圖2 NSRH與RH便秘比較的森林圖

2.2.3 NSRH與RH對術(shù)后患者性功能影響的比較 4篇文獻(xiàn)報(bào)道了總的性功能障礙，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，NSRH術(shù)后性功能障礙(RR=0.50，95%CI為0.33～0.76，P=0.001)的發(fā)生率較RH低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1、3)，主要表現(xiàn)在陰道干澀(RR=0.44，95%CI為0.26～0.76，P=0.03)和性欲低下(RR=0.70，95%CI為0.51～0.96，P=0.03)。4篇文獻(xiàn)報(bào)道了性交困難，NSRH 139例，RH 171例，meta分析結(jié)果顯示(RR=0.53，95%CI為0.29～0.99，P=0.05)，處于邊緣P值，尚需擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步分析NSRH的優(yōu)越性。而在性生活次數(shù)減少(RR=1.02，95%CI為0.84～1.24，P=0.86)、性交不適/性交疼痛(RR=0.91，95%CI為0.63～1.31，P=0.09)和性高潮障礙(RR=0.73，95%CI為0.51～1.05，P=0.09)方面兩組發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

圖3 NSRH與RH性功能障礙比較的森林圖

2.2.4 NSRH與RH對術(shù)后患者腫瘤學(xué)結(jié)果 meta分析顯示，兩組的第2年、3年和5年的無病生存率均無差異，相對危險(xiǎn)度RR分別為1.00(95%CI為0.97～1.03，I2=0%，共納入8個(gè)研究，n=1194)、1.01(95%CI為0.98～1.04，I2=0%，共納入11個(gè)研究，n=1768)、1.01(95%CI為0.97～1.06，I2=25%，共納入7個(gè)研究，n=1466)。兩組的第2年、3年和5年的總生存率也均無差異，相對危險(xiǎn)度RR分別為1.01(95%CI為0.99～1.03，I2=16%，共納入6個(gè)研究，n=1027)、1.01(95%CI為0.98～1.03，I2=0%，共納入9個(gè)研究，n=1538)、1.02(95%CI為0.99～1.05，I2=25%，共納入5個(gè)研究，n=1304)。

2.2.5 發(fā)表偏倚評價(jià) 各納入文獻(xiàn)大于9篇的meta分析用Stata軟件分別繪制漏斗圖，三點(diǎn)分布基本對稱，且散點(diǎn)都在可信限內(nèi)，并使用Begg秩相關(guān)法Pr>|z|>0.05，再用Egger直線相關(guān)回歸法檢驗(yàn)P>|t|>0.05，說明結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明發(fā)表偏倚小。

3 討 論

目前研究宮頸癌RH術(shù)后引起遠(yuǎn)期盆腔臟器功能障礙的文獻(xiàn)有限，沒有統(tǒng)一的評價(jià)工具，主要通過患者術(shù)后的主觀感覺來評價(jià)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，遠(yuǎn)期膀胱功能障礙包括：尿失禁、尿潴留、尿頻、尿急、遺尿等，便秘、腹瀉、大便失禁和里急后重感是肛門直腸功能的主要遠(yuǎn)期主觀表現(xiàn)，性功能障礙根據(jù)女性性功能自評量表(FSFI)包括性欲望、性喚起和性高潮障礙、陰道潤滑度、性生活滿意度和性交疼痛6個(gè)維度。本文采用meta分析的方法對21個(gè)有關(guān)NSRH和RH的隊(duì)列研究，共3102例患者進(jìn)行綜合分析，結(jié)果表明，NSRH的盆腔器官功能障礙發(fā)生率低于RH，有RH術(shù)式同樣的腫瘤結(jié)局。

與RH相比，NSRH在性功能、膀胱和腸功能方面的益處已被報(bào)道，在無病生存率和總生存率方面也有很好的結(jié)果，但仍有一定的缺陷。(1)盆腔自主神經(jīng)是位于骨盆深處的薄神經(jīng)纖維，在臨床開腹手術(shù)中術(shù)者難以通過肉眼辨認(rèn)，需借助放大鏡、腹腔鏡、機(jī)器人等器械的放大作用使其可視化。Ghezzi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)入路的途徑不影響盆腔器官功能障礙的發(fā)生，但美國LACC研究數(shù)據(jù)[26]表明微創(chuàng)宮頸癌根治術(shù)與開腹相比，復(fù)發(fā)率更高和生存率更低。保留盆腔自主神經(jīng)的微創(chuàng)手術(shù)是否預(yù)后更差，選用何種手術(shù)入路進(jìn)行NSRH有待進(jìn)一步研究和統(tǒng)一。(2)有研究解剖女性尸體發(fā)現(xiàn)，到膀胱和陰道的下腹下神經(jīng)叢分支分別有79%和24%[27]。因此，盆腔自主神經(jīng)在盆腔器官中的個(gè)體化差異分布可能使保留神經(jīng)的宮頸癌患者術(shù)后出現(xiàn)器官功能障礙，甚至保留神經(jīng)技術(shù)不可行；另外手術(shù)長時(shí)間操作、牽拉等可能損傷部分細(xì)小運(yùn)動神經(jīng)也可能導(dǎo)致相應(yīng)器官功能障礙，因此術(shù)者對盆腔精準(zhǔn)解剖和標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)技術(shù)盡可能保留最多數(shù)量的神經(jīng)可能是NSRH施展的最佳平臺。(3)越來越多的研究者開始關(guān)注宮頸癌患者術(shù)后的生活質(zhì)量，目前僅有少數(shù)回顧性研究通過EORTC QOL-30對NSRH和RH術(shù)后近期生活質(zhì)量進(jìn)行評估。Xie等[28]發(fā)現(xiàn)，SNSRH在術(shù)后7～10天生存質(zhì)量評分略低于MRH，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩者術(shù)后1、3和6個(gè)月的總體QOL評分也沒有顯著差異(P>0.05)，因此在努力延長患者生命的同時(shí)應(yīng)注意提高患者的生活質(zhì)量。今后需要開展臨床對照試驗(yàn)關(guān)注NSRH和RH患者術(shù)后遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的評價(jià)。(4)NSRH術(shù)式缺乏統(tǒng)一的適應(yīng)證，對于局部晚期宮頸癌先行新輔助化療后再行NSRH是否影響腫瘤治療效果，而且術(shù)后需放射治療的概率高，術(shù)后放療是否掩蓋了保留神經(jīng)的優(yōu)勢，需更多的研究和更長的隨訪來驗(yàn)證NSRH在局部晚期腫瘤中的可行性[29]。(5)宮頸癌主要通過血管和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，通過神經(jīng)轉(zhuǎn)移的極少。但是越來越多的研究表明，宮頸癌存在神經(jīng)侵犯(PNI)，PNI與宮頸癌的預(yù)后有關(guān)，但不是獨(dú)立的預(yù)后因素[30]，如何早期識別有神經(jīng)侵犯的宮頸癌不施行保留神經(jīng)手術(shù)需大樣本研究。(6)缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)來比較RH和NSRH的有效性和并發(fā)癥，這是NSRH廣泛應(yīng)用的一個(gè)重大障礙，因此，NSRH需前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)以證明其有效性不小于RH，并有更少的長期并發(fā)癥。

本文meta分析存在某些局限性:(1)檢索文獻(xiàn)量大，但未能詳細(xì)閱讀所有文獻(xiàn)全文，可能存在文獻(xiàn)納入不全。(2)研究之間存在一定的異質(zhì)性，這可能與納入研究事件跨度較大及保留神經(jīng)技術(shù)方法不同有關(guān)。(3)本研究僅納入公開已發(fā)表的文獻(xiàn)，且僅納入中文和英文，對未發(fā)表的或其他語言的研究未能納入，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，NSRH手術(shù)是安全可行的，能有效改善宮頸癌術(shù)后盆腔功能障礙，且不影響患者的預(yù)后，可考慮作為臨床醫(yī)生對于早期宮頸癌治療的術(shù)式選擇之一，因本次meta分析納入研究為隊(duì)列研究，需大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床價(jià)值。