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    HPLC 法測(cè)定依帕司他片清潔驗(yàn)證中殘留物

    2021-11-17 02:50:20尤銳薛雯蔚馮小雪揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司江蘇南京210049
    化工管理 2021年31期
    關(guān)鍵詞:糖尿病檢測(cè)

    尤銳,薛雯蔚,馮小雪(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司,江蘇 南京 210049)

    0 引言

    糖尿病是一種常見的慢性非傳染性疾病,已成為嚴(yán)重的世界性公共衛(wèi)生問題?!秶鴦?wù)院關(guān)于實(shí)施健康中國行動(dòng)的意見》[1]指出,我國是糖尿病患病率增長最快的國家之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF) 數(shù)據(jù)顯示,截至2019 年,在20 歲到79 歲的人群中,中國糖尿病患者數(shù)總?cè)藬?shù)約為1.164億[2]。然而,糖尿病致死原因主要?dú)w于其并發(fā)癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),糖尿病并發(fā)癥高達(dá)100 多種,是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心腦血管所致,10% 是腎病變所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10~20 倍。臨床數(shù)據(jù)顯示,糖尿病發(fā)病后10 年左右,將有30%~40% 的患者至少會(huì)發(fā)生一種并發(fā)癥,且并發(fā)癥一旦產(chǎn)生,藥物治療很難逆轉(zhuǎn),因此強(qiáng)調(diào)盡早預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN) 屬于糖尿病微血管并發(fā)癥,發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,是老年2 型糖尿病患者反復(fù)住院的重要危險(xiǎn)因素[3]。依帕司他片主要用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變,是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的常用藥物。臨床研究證明[4],依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變效果顯著,可改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度與臨床表現(xiàn),且患者無明顯不良反應(yīng),用藥安全性較高。

    最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的核心內(nèi)容之一[5]。出于生產(chǎn)成本、生產(chǎn)空間的局限性,做到降本增效,在藥品生產(chǎn)過程中,不同藥品共用生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備的情況不可避免。制定有效、便捷的清潔程序是防止污染、交叉污染的重要舉措之一。清潔驗(yàn)證[6]是證明清潔程序能有效清潔設(shè)備并滿足其預(yù)定用途的直接證據(jù)。基于此,本文參照《日本藥典》中依帕司他含量測(cè)定的檢測(cè)方法,優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件,建立高效液相色譜法測(cè)定依帕司他片清潔驗(yàn)證中的化學(xué)殘留。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 主要儀器與試劑

    Agilent 1260 高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司);XPE205DR 分析天平(梅特勒-托利多)。

    磷酸二氫鉀(分析純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);磷酸氫二鈉(分析純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);乙腈(色譜純,TEDIA);乙醇(色譜純,TEDIA);N, N-二甲基甲酰胺(色譜純,TEDIA);布簽(TEXWIPE)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)方法

    1.2.1 色譜條件色譜柱:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(Waters Xbrige C18 150mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:磷酸鹽緩沖液[0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液,用0.05 mol/L 磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH 值至6.5(0.05 mol/L 磷酸二氫鉀溶液與0.05 mol/L 磷酸氫二鈉溶液的體積比約為200∶85)]-乙腈(65∶35);檢測(cè)波長:294 nm;柱溫:25 ℃;進(jìn)樣盤溫度:4 ℃;進(jìn)樣量:50 μL;流速:1.0 mL/min;運(yùn)行時(shí)間:10 min;洗針方式:沖洗端口,15 s;洗針溶液:乙腈。

    1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制和標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

    精密稱取依帕司他對(duì)照品約30.5 mg,置50 mL 容量瓶中,加N, N-二甲基甲酰胺適量,充分振搖使溶解,并稀釋至刻度,搖勻;精密量取上述溶液2 mL,置100 mL 容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得對(duì)照品貯備液。精密量取對(duì)照品貯備液5 mL 置50 mL 容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得對(duì)照品溶液。

    精密量取依帕司他對(duì)照品貯備液適量,使制成濃度范圍在定量限至300% 濃度水平(約為3.66 μg/mL) 之間的6 個(gè)濃度水平的溶液。按1.2.1 項(xiàng)下色譜條件記錄色譜圖,以濃度(c) 為橫坐標(biāo),峰面積(A) 為縱坐標(biāo),計(jì)算回歸方程及相關(guān)系數(shù)。濃度級(jí)別及試驗(yàn)結(jié)果如表1 所示。

    表1 不同濃度級(jí)別下依帕司他對(duì)照品溶液的線性關(guān)系

    1.2.3 取樣回收率供試品溶液的制備

    根據(jù)與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、容器、工器具的材質(zhì),選擇316L 不銹鋼、聚四氟乙烯、有機(jī)玻璃和硅膠四種材質(zhì)進(jìn)行取樣回收率測(cè)試。

    316L 不銹鋼板:精密量取對(duì)照品貯備液1 mL 均勻地滴加在316L 不銹鋼板的方塊區(qū)域上,方塊為10 cm×10 cm,常溫晾置約20 min,取布簽,用乙醇約0.2 mL 潤濕,將其按在涂好并晾置后的不銹鋼板上,盡量使布簽與取樣點(diǎn)表面完全接觸,平穩(wěn)而緩慢地按圖1(a) 所示方向均勻擦拭一遍,然后翻轉(zhuǎn)布簽,用另一面按圖1(b) 所示方向進(jìn)行第二次擦拭。同法重復(fù)3 次。取樣必須盡快完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面。將在同一塊平板上取樣的布簽置于同一頂空瓶中,加入10 mL 流動(dòng)相,超聲5 min,搖勻,過濾,作為取樣回收率供試品溶液。

    圖1 布簽擦拭示意圖

    聚四氟乙烯板、有機(jī)玻璃板、硅膠板的相關(guān)供試品溶液制備過程同316L 不銹鋼板。

    2 方法和結(jié)果

    2.1 色譜條件的選擇和優(yōu)化

    以《日本藥典》[7]中依帕司他含量測(cè)定的檢測(cè)方法為參考,根據(jù)紫外分光光度計(jì)檢測(cè)結(jié)果,對(duì)檢測(cè)波長進(jìn)行調(diào)整,確定以294 nm 作為檢測(cè)波長。在波長294 nm 下,考察了不同流動(dòng)相比例對(duì)出峰時(shí)間和峰型的影響,發(fā)現(xiàn)原定流動(dòng)相比例條件下布簽空白溶液在依帕司他主成分峰位置出現(xiàn)干擾峰。后調(diào)整流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液-乙腈(65∶35),此時(shí)無明顯雜峰干擾,且出峰時(shí)間有所提高。在檢測(cè)波長和流動(dòng)相比例同時(shí)優(yōu)化的條件下,將主成分峰出峰時(shí)間提高近一倍,大大縮短了檢驗(yàn)周期。

    2.2 專屬性

    取適量乙醇作為空白溶劑溶液。取布簽,用乙醇約0.2 mL 潤濕,將其分別按在試驗(yàn)用的空白316L 不銹鋼板(10 cm×10 cm)、聚四氟乙烯板(10 cm×10 cm)、有機(jī)玻璃板(10 cm×10 cm)、硅膠板(10 cm×10 cm) 上,按1.2.3 所述方法制備,即為布簽空白溶液。

    取空白溶劑溶液、布簽空白溶液、對(duì)照品溶液適量,用1.2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行色譜分析,記錄各色譜圖。結(jié)果表明,空白溶劑、空白布簽及空白材質(zhì)對(duì)依帕司他殘留物含量的測(cè)定均不產(chǎn)生干擾,供試品溶液中主峰與相鄰峰的分離度為2.45,分離情況良好。

    2.3 溶液穩(wěn)定性

    取4℃下放置的對(duì)照品溶液和供試品溶液,分別于0、6、12、18、24、30、36、42、48 h分別進(jìn)樣采集,記錄色譜圖,結(jié)果顯示,4 ℃下放置的對(duì)照品溶液及供試品溶液在48 h 內(nèi)穩(wěn)定,其各時(shí)間點(diǎn)的保留時(shí)間與初始測(cè)得值的比值在0.98~1.02 之間,各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的主成分峰面積與初始峰面積的相對(duì)平均偏差均小于1.0%。

    2.4 檢測(cè)限與定量限

    以信噪比約為3∶1 時(shí)的濃度作為該方法的檢測(cè)限,以信噪比不小于10 時(shí)的濃度作為該方法的定量限。結(jié)果顯示,該方法的檢測(cè)限濃度為0.000 766 2 μg/mL,限度為0.000 076 62 μg/cm2;定量限濃度為0.003 065 μg/mL,限度為0.000 306 5 μg/cm2。

    2.5 重復(fù)性

    取依帕司他對(duì)照品溶液適量,按1.2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行色譜分析,平行進(jìn)樣6 次,記錄其色譜圖中主成分的峰面積,計(jì)算出其RSD。結(jié)果表明,6 次測(cè)得主成分峰面積RSD 為0.1%,精密度較好,符合測(cè)定的要求。

    2.6 取樣回收率

    按1.2.3 項(xiàng)下配制取樣回收率供試品溶液,各材質(zhì)分別由兩名人員各擦拭3 次,得到每種材質(zhì)6 份供試品溶液。以外標(biāo)法進(jìn)行定量分析,結(jié)果如表2 所示。結(jié)果表明,取樣回收率均大于70%,RSD 值小于20%,符合制劑生產(chǎn)中清潔到位的要求。

    表2 各材質(zhì)取樣回收率結(jié)果

    3 結(jié)語

    建立了高效液相色譜法測(cè)定制劑生產(chǎn)清潔過程中依帕司他片的主成分殘留量,通過優(yōu)化色譜條件,大大縮短了檢測(cè)周期和時(shí)間成本。對(duì)該方法專屬性、線性、穩(wěn)定性、檢測(cè)限與定量限、精密度和回收率進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果表明該方法滿足《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》[8]相關(guān)要求,適用于依帕司他片清潔驗(yàn)證的殘留物檢測(cè),為大生產(chǎn)過程中依帕司他片清潔驗(yàn)證提供了一種準(zhǔn)確、快速且可靠的殘留物檢測(cè)方法。

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