納米靶向技術(shù)在中藥新型給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

許云華，張 建，代英輝，王東凱

（1. 沈陽藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2. 沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

本文主要從中藥眼用制劑、腫瘤靶向制劑、腦部給藥系統(tǒng)這三個(gè)方面來綜述納米靶向技術(shù)在中藥新型給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。

1 在中藥眼用制劑中的應(yīng)用

近年來，患眼疾的人越來越多，例如白內(nèi)障、結(jié)膜炎、視疲勞、干眼癥等，此時(shí)眼用制劑顯得尤為重要，常用的眼用制劑多為直接用于眼部治療，因此，其用藥安全性一直備受人們的關(guān)注[5]。但由于人眼結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，如何提高眼內(nèi)藥物遞送，跨越生理學(xué)障礙，這給臨床藥理學(xué)家和生物材料學(xué)家?guī)砹藰O大的挑戰(zhàn)[6]。

納米靶向技術(shù)的問世，給研究者們帶來了希望。研究表明，納米制劑可以使藥物的作用時(shí)間延長，使眼內(nèi)生物利用度提高，從而改善了傳統(tǒng)眼用制劑生物利用度低、患者順應(yīng)性差等問題。研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障主要由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的，而制備的N-三甲基殼聚糖包覆的花青素-3-糖苷脂質(zhì)體，能夠減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，其原理為用于脂質(zhì)體的涂層材料N-三甲基殼聚糖，能夠提高在角膜上皮的通透性，并延長在角膜上的停留時(shí)間，從而提高體內(nèi)花青素-3-糖苷的抗氧化作用，使用藥更加安全[7]。劉志東[8]研究發(fā)現(xiàn)，將納米技術(shù)與蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)相結(jié)合，能夠得到黃芩苷除白內(nèi)障的作用靶蛋白，此發(fā)現(xiàn)為臨床眼部用藥提供了新的研究方向。另一研究發(fā)現(xiàn)，開發(fā)一種載有芒果苷的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，能夠提高芒果苷的眼內(nèi)生物利用度，并且通過體內(nèi)研究得出，此制劑表現(xiàn)出了對眼組織的高耐受性，以及藥物在角膜表面上的高保留能力，從而更有效地治療白內(nèi)障[9]。

綜上所述，將納米靶向技術(shù)應(yīng)用于中藥眼用制劑，是一個(gè)全新的研究方向，既提升了中藥眼用制劑的研究水平，也使患者的用藥安全得到了提高，為醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。

2 在腫瘤靶向制劑中的應(yīng)用

近年來，腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷上升，腫瘤患者在進(jìn)行放療與化療的過程中，殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，機(jī)體的正常細(xì)胞也會受到一定程度的損傷，而研究發(fā)現(xiàn)，中藥制劑能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞，并降低放療及化療帶來的副作用，然而面臨的難題是，抗腫瘤中藥多為難溶性藥物，而納米技術(shù)，作為一種新型的藥物遞送系統(tǒng)，具有良好的靶向性，在抗腫瘤中藥的研究中起到了較大的作用[10]。據(jù)報(bào)道，脂質(zhì)體，樹狀聚合物，膠束等基于生物相容性納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)，可以成功地靶向治療癌癥[11]。因此，本文從常見的脂質(zhì)體、納米粒、納米乳、膠束這四個(gè)新型藥物遞送系統(tǒng)來綜述納米靶向技術(shù)在腫瘤靶向制劑中的應(yīng)用。

下面是常見的幾種抗腫瘤納米中藥，見表 1。

Table 1 Several common anti-tumor nano-Chinese medicines 表 1 常見的幾種抗腫瘤納米中藥

2.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是一種具有生物膜結(jié)構(gòu)的球形或近似球形的囊泡，通常由一個(gè)或多個(gè)磷脂雙分子層或薄層構(gòu)成，納米脂質(zhì)體是指粒徑在納米級的脂質(zhì)體，作為載體具有更大的表面積，從而在生物相容性、生物利用度和緩釋性能等方面更具優(yōu)勢[12-13]。

唐佳琪[14]等研究發(fā)現(xiàn)，將正十二醇修飾的多西紫杉醇前藥制備成納米脂質(zhì)載體，其制劑穩(wěn)定性良好，且在乳腺癌治療方面表現(xiàn)出顯著的效果，而且毒副作用較低，這一發(fā)現(xiàn)，為多西紫杉醇前藥納米給藥系統(tǒng)的開發(fā)提供了新的思路，也為臨床治療乳腺癌提供了用藥依據(jù)。

另一研究發(fā)現(xiàn)，制備的聚乙二醇修飾的長循環(huán)脂質(zhì)體黃連素，改善了黃連素靜脈給藥時(shí)，心血管產(chǎn)生的不良反應(yīng)，說明黃連素脂質(zhì)體可為靜脈藥物治療提供一種安全有效的方式，并加強(qiáng)了黃連素的抗腫瘤作用[15]。

人民民主是政治文明建設(shè)的根本出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)?！皥?jiān)持人民民主專政的實(shí)質(zhì)，就是要不斷發(fā)展社會主義民主，切實(shí)保護(hù)人民的利益，維護(hù)國家的主權(quán)、安全、統(tǒng)一與穩(wěn)定?！保?］36人民民主專政的國家性質(zhì)決定了黨和國家一切工作的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)是保障人民在國家政治生活的主人翁地位，充分實(shí)現(xiàn)人民民主。發(fā)展社會主義民主政治，建設(shè)社會主義政治文明，也要以人民民主為根本目的和歸宿，一切為了人民，保障人民享有廣泛而充分的民主權(quán)利和自由，實(shí)現(xiàn)人民當(dāng)家作主。

研究表明，青蒿素和轉(zhuǎn)鐵蛋白的組合具有多種抗癌活性，通過制備青蒿素和載有運(yùn)鐵蛋白的磁性納米脂質(zhì)體，得出其具有較高的靶向效率，將是乳腺癌靶向治療的理想選擇[16]。

2.2 納米粒

目前，卵巢癌在女性中的死亡率極高，而傳統(tǒng)化學(xué)療法均為非特異性腫瘤靶向，不僅毒副作用大，而且治療效率極低，為了改善這種狀況，有研究人員制備了一種新型的納米載體藥物遞送系統(tǒng)，即載有紫杉醇的納米顆粒，以提高抗腫瘤的療效，經(jīng)藥物釋放研究表明，納米顆粒組的累積釋放率比游離的紫杉醇組少得多，藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，兩種納米顆粒組的消除階段比紫杉醇組更長，藥物在不同組織中的分布表明，紫杉醇組的峰值到達(dá)時(shí)間為 2 h，兩個(gè)納米顆粒組的峰值到達(dá)時(shí)間均為 6 h，這些結(jié)果充分說明了兩種納米載體具有良好的緩釋效果，此靶向卵巢癌的納米載體藥物遞送系統(tǒng)的成功開發(fā)，為抗卵巢癌的研究提供了新的用藥思路，給卵巢癌患者帶來了希望[17]。

韓淑蘭[18]研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建一種共載黃芩苷聯(lián)合免疫增強(qiáng)劑的多功能聚合物納米粒，可以增強(qiáng)黃芩苷腫瘤殺傷化療和免疫治療的效果，同時(shí)提高在抗腫瘤治療中的應(yīng)用效率，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步構(gòu)建靶向腫瘤部位的載黃芩苷納米粒，改善腫瘤免疫微環(huán)境，并借助黃芩苷的細(xì)胞毒性作用，在體內(nèi)外形成免疫治療和化療的聯(lián)合抗腫瘤效應(yīng)，為提高藥用植物活性成分利用率提供了新的思路。納米粒有效靶向腫瘤部位，通過免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)傳遞化學(xué)活性藥物，實(shí)現(xiàn)雙重協(xié)同作用，重塑抗腫瘤微環(huán)境，達(dá)到高效抗腫瘤的目的，體內(nèi)腫瘤治療結(jié)果表明，構(gòu)建的新型載低劑量黃芩苷復(fù)合納米粒遞送系統(tǒng)發(fā)揮了良好的增強(qiáng)抗腫瘤化療與免疫治療效應(yīng)，提高了黃芩苷的抗腫瘤應(yīng)用效率，提升了黃芩藥用植物的資源利用價(jià)值，也為開發(fā)安全有效的抗腫瘤遞送系統(tǒng)提供了新思路。

2.3 納米乳

靶向遞送抗癌藥已成為治療癌癥的有效方式，有研究表明，喜樹堿負(fù)載的聚合物穩(wěn)定納米乳劑提高了乳腺癌的被動(dòng)靶向遞送效果，這為乳腺癌治療開發(fā)納米乳劑靶向藥物遞送系統(tǒng)提供了全新的策略[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，制備一種新型喜樹堿衍生物（10-甲氧基-9-硝基喜樹堿）的納米乳劑，以提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性和抗腫瘤活性，結(jié)果為乳劑中藥物濃度顯著高于其在水中的溶解度，深入研究發(fā)現(xiàn)更多的藥物被增溶在乳劑中的油水界面膜內(nèi)，所制備的乳劑可明顯提高 10-甲氧基-9-硝基喜樹堿的溶解度、穩(wěn)定性和抗腫瘤活性[20]。

另一研究發(fā)現(xiàn)，將白藜蘆醇制成納米乳劑，使其制備工藝及其物理性質(zhì)更加穩(wěn)定，藥效更強(qiáng)，其機(jī)理為納米乳基質(zhì)有防止白藜蘆醇被氧化的作用，探討其對體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞株的誘導(dǎo)凋亡作用和對大鼠肝細(xì)胞的毒性，體外誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的作用明顯強(qiáng)于原料藥，并且對正常肝細(xì)胞沒有明顯毒性，為臨床治療肝癌提供了用藥依據(jù)[21]。

2.4 膠束

姜黃素作為一種安全有效的廣譜抗腫瘤藥物，其自身的理化性質(zhì)極大地限制了臨床上的應(yīng)用，突出表現(xiàn)為水溶性差、生物利用度低、光穩(wěn)定性差等現(xiàn)象，這些問題隨著納米技術(shù)的發(fā)展，得到了一定程度的改善，研究發(fā)現(xiàn)，將其做成姜黃素載藥膠束，并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)得出，姜黃素在抗腫瘤方面有顯著地效果，其作用機(jī)理為抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲，并誘導(dǎo)凋亡、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性等，而且姜黃素在肝細(xì)胞中起到了很好的保護(hù)作用，其機(jī)理為大幅度降低小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕小鼠急性肝細(xì)胞壞死的程度，為原發(fā)性肝癌患者提供了更加安全有效的治療方式[22]。

另一研究發(fā)現(xiàn)，制備的喹氯銨修改紫杉醇聯(lián)合厚樸膠束，作為一種靶向紫杉醇的膠束，能夠很好的抑制肺癌腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞毒性，并且能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制為聚合物膠束可以在腫瘤位點(diǎn)使化療藥物選擇性的積累，并呈現(xiàn)出明顯的抗腫瘤功效，因此，喹氯銨修改紫杉醇加在本研究中制備和厚樸酚膠束提供了非小細(xì)胞肺癌的潛在治療策略[23]。

3 在腦部給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

在腦部給藥系統(tǒng)中，有一個(gè)不可避免的難題就是血腦屏障，它是介于腦組織和血液系統(tǒng)的一道動(dòng)態(tài)生理屏障[24]。

研究發(fā)現(xiàn)，用殼聚糖秋葵膠制備的納米粒子被發(fā)現(xiàn)具有良好的粘膜粘附強(qiáng)度和高腦靶向效率，將其作為粘膜粘附給藥系統(tǒng)有助于七葉苷鼻腔傳送藥物，其效率遠(yuǎn)高于七葉苷單獨(dú)作用的結(jié)果[25]。

缺血性中風(fēng)是死亡率極高的一種疾病，用于溶栓治療的組織纖溶酶原激活劑是唯一一種全球認(rèn)可的用于治療缺血性中風(fēng)的臨床治療藥物，然而，這種藥物的缺點(diǎn)是，治療時(shí)間窗狹窄，并且有腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此接受治療的患者非常少見，腦缺血再灌注損傷也是患者預(yù)后的嚴(yán)重問題，因此，期望開發(fā)出更有效的療法以延長組織纖溶酶原激活劑的治療時(shí)間窗，并預(yù)防腦缺血再灌注損傷。作為缺血性中風(fēng)后的獨(dú)特病理，研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障周圍血管的通透性有所增加，納米脂質(zhì)體可以穿過破壞的血腦屏障并在腦缺血再灌注損傷區(qū)域積聚，并且使用脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)遞送神經(jīng)保護(hù)劑對于治療腦缺血再灌注損傷是有效的，從而克服了血腦屏障，使藥物滲透到大腦中不再受限制，治療效果有所提升。研究表明，脂質(zhì)體藥物和組織纖溶酶原激活劑的聯(lián)合治療可以避免其有害作用，并在大鼠缺血性中風(fēng)模型中延長其治療時(shí)間窗，這些發(fā)現(xiàn)表明，納米藥物遞送系統(tǒng)技術(shù)的應(yīng)用可能是缺血性中風(fēng)治療藥物開發(fā)的一種有希望的方法[26]。

β-欖香烯是一種安全的天然精油，具有廣譜抗腫瘤活性。然而，其不良的水溶性和有限的生物利用度已對其臨床應(yīng)用產(chǎn)生不利影響，研究發(fā)現(xiàn)，通過生物相容性和可生物降解的固相脂質(zhì)制備固體脂質(zhì)納米顆粒，能夠繞過血腦屏障，這就解決了血腦屏障限制神經(jīng)治療藥物生物活性的難題。研究表明，β-欖香烯與固體脂質(zhì)納米顆粒相結(jié)合的新劑型，比 β-欖香烯單獨(dú)作用的效果更強(qiáng)，并在體內(nèi)增強(qiáng)了腦部藥物的積累，存活率數(shù)據(jù)也很可靠，急性毒性實(shí)驗(yàn)也證明了它的安全性，所有這些數(shù)據(jù)表明，新劑型的制備是一種安全有效的藥物輸送系統(tǒng)，特別是對于腦腫瘤治療而言，有待進(jìn)一步開發(fā)[27]。

4 結(jié)語

納米靶向技術(shù)的出現(xiàn)，給中醫(yī)藥中治療各種疑難雜癥的研究與發(fā)展帶來了希望，既解決了傳統(tǒng)制劑不能靶向給藥，療效差等問題，也提高了患者用藥的安全性，在中藥眼用制劑、腫瘤靶向制劑、腦部給藥系統(tǒng)等新型給藥系統(tǒng)中發(fā)揮著重大的作用，有望將中藥制成高效、速效、長效、劑量小、毒副作用少、服用方便的現(xiàn)代制劑，然而新型給藥系統(tǒng)載體材料的選擇，以及安全性問題有待解決，納米中藥的制備與保存也是有待研究的問題，因此，納米中藥制劑方面的研究與開發(fā)具有非常大的上升空間，前景一片光明。