抗性淀粉應(yīng)用于藥物載體的研究進展

周啟林　 劉世林　李蒙蒙　張枝前　楊喆　王麗亞　戴鑫瑤　孫永健

摘要：抗性淀粉因具備抗胃、腸液的酶解性，故能將藥物載運至結(jié)腸發(fā)揮局部或全身的治療作用。根據(jù)這一特性，目前已將抗性淀粉廣泛的應(yīng)用于藥物載體中，而其應(yīng)用分類主要是依據(jù)抗性淀粉的相關(guān)物理及化學特性。本綜述將闡述關(guān)于抗性淀粉應(yīng)用于藥物載體的研究進展，為抗性淀粉在醫(yī)學領(lǐng)域中的應(yīng)用發(fā)展提供理論依據(jù)及思路。

關(guān)鍵詞：抗性淀粉;微球;微膠囊;藥物載體;研究進展

引言

抗性淀粉（Resistant Starch，RS）這一名詞最初被用來描述一種淀粉成分，它是指在沸水中分散之后，能夠在體外抵擋胰淀粉酶和普魯蘭酶的降解。而目前，RS這一概念表示其具抗胃、腸液的酶解性，能夠抵抗胃腸道的消化，并在大腸或結(jié)腸內(nèi)可部分或全部被微生物分解發(fā)酵，與揮發(fā)性脂肪酸發(fā)生發(fā)酵反應(yīng)。研究證明，RS對于促進消化、預(yù)防冠心病、提高機體免疫能力和預(yù)防結(jié)腸癌等方面均有良好的健康保健作用。近年來，RS憑借其優(yōu)良的特性，被廣泛應(yīng)用于食品、保健品與藥物等行業(yè)領(lǐng)域。目前，已經(jīng)將RS廣泛應(yīng)用于藥物載體的研發(fā)中，尤其將RS作為治療結(jié)腸相關(guān)疾病的緩釋制劑以及靶向藥物的載體發(fā)揮了顯著優(yōu)勢?，F(xiàn)將關(guān)于RS應(yīng)用于藥物載體的研究進展綜述如下。

1 抗性淀粉的分類及生物特性

RS根據(jù)其自身結(jié)構(gòu)和制備方法的不同可分為：物理包埋淀粉（RS1）、抗性淀粉顆粒（RS2）、老化回生淀粉（RS3）、化學改性淀粉（RS4）和直鏈淀粉-脂質(zhì)復(fù)合體（RS5）五種類型。其中RS1因其熱穩(wěn)定性較強故廣泛應(yīng)用于食品加工中;RS2的熱穩(wěn)定性較RS1差，在進行深加工時會破壞其分子結(jié)構(gòu)而轉(zhuǎn)化為快消化淀粉;RS3是食品在深加工過程中因出現(xiàn)回生反應(yīng)而產(chǎn)生的一類RS;RS4、RS5是指淀粉分子在酯化、醚化以及交聯(lián)作用的反應(yīng)下產(chǎn)生的復(fù)合物RS。

RS的分子結(jié)構(gòu)決定了其難被胃、腸液消化的特性。RS1的細胞壁因屏蔽或隔離蛋白故可保證淀粉不被淀粉酶所消化降解;RS2的分子因有B型和C型的結(jié)晶包埋結(jié)構(gòu)，所以能夠隔絕淀粉酶對淀粉的消化;RS3的分子結(jié)構(gòu)會在過度加熱后出現(xiàn)糊化，當溫度逐漸下降后，被破壞的淀粉分子氫鍵結(jié)合，使得分子結(jié)構(gòu)再次排列有序（雙螺旋結(jié)構(gòu)）即為回生反應(yīng)，此分子結(jié)構(gòu)使得淀粉不易與淀粉酶結(jié)合發(fā)生反應(yīng);RS4是淀粉分子的長鏈進行了修飾，加入相關(guān)的化學基團使得分子的化學鍵不易斷裂而發(fā)揮其抗消化性;RS5是用脂肪酸、醇結(jié)合在淀粉分子的長鏈上，形成穩(wěn)定的三維螺旋結(jié)構(gòu)而使得淀粉不被淀粉酶消化。綜上，RS的抗消化性主要與其特殊的分子結(jié)構(gòu)能夠降低淀粉酶的親和性相關(guān)。

2 抗性淀粉與載藥微球

載藥微球是目前常見的藥物載體之一，是一種能夠承載藥物的骨架型實體，其微球直徑一般在1～250 μm，將藥物植入載藥微球后，能夠運輸至特定的部位進行控釋或者緩釋藥物分子;除此之外對微球的修飾還能達到靶向作用的目的。載體的材料能夠決定載藥微球的理化性質(zhì)，常見的載藥微球材料分為天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，而RS屬于其中的天然高分子材料。

王磊等[1]經(jīng)研究后證實了淀粉微球其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可作為藥物載體在臨床進行應(yīng)用。Fang等[2]等運用交聯(lián)法制備淀粉微球，發(fā)現(xiàn)經(jīng)制備的微球其粒徑分布比較窄，并且其分散及成球性較好。在近期的研究中，發(fā)現(xiàn)淀粉微球可以通過其各種靶向機理來實現(xiàn)抗腫瘤藥物特異性靶向的要求，Chen等[3]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過交聯(lián)以及糊化反應(yīng)后玉米淀粉中的RS含量會提高，以此作為結(jié)腸惡性腫瘤的靶向藥物載體進行治療，療效顯著。

隨著淀粉微球研究的深入，有學者發(fā)現(xiàn)能夠?qū)Φ矸畚⑶蜻M行改性以提高其臨床應(yīng)用。改性淀粉微球是指對淀粉微球表面的官能團進行修飾，或者對微球的孔進行調(diào)控，以及加入新的官能基團而制備的新型復(fù)合微球。CHEN F等[4]將制備的陽離子改性淀粉微球運用在兔肝上觀察其止血效果，結(jié)合發(fā)現(xiàn)其在止血療效上有很大提高。孫巖等[5]制備了超聲改性淀粉/聚氨酯復(fù)合微球，并觀察其釋藥規(guī)律，結(jié)果得出經(jīng)改性后的載藥微球穩(wěn)定性更好，球體內(nèi)的管孔密度高，適合作為藥物載體。SCHICHO A等[6]在肝轉(zhuǎn)移中應(yīng)用改性淀粉進行動脈化療栓塞治療，結(jié)果證實了其安全性。

綜上，淀粉微球作為目前極具開發(fā)應(yīng)用的新型藥物載體在醫(yī)學領(lǐng)域中也逐漸被重視。在制備過程中無過多廢物排放，并且設(shè)備要求簡單，可進行批量生產(chǎn);但盡管淀粉微球在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用中有廣泛前景，但是目前也存在一些問題，例如在制備淀粉微球的過程中，其顆粒的均勻性、粒徑的大小以及淀粉的預(yù)處理對于其發(fā)揮的療效都存在一定的影響，所以目前的研究熱點也圍繞微球制備技術(shù)的革新等方面開展，通過不斷的技術(shù)優(yōu)化能夠使淀粉微球應(yīng)用擴大。

3抗性淀粉與微膠囊

微膠囊也稱微囊，是被覆蓋或者外殼包含有藥物的半透明或密封囊膜，一般微囊直徑為0.2～5000 μm，其可避免微囊內(nèi)的藥物芯材與其他生物活性分子發(fā)生反應(yīng)進而影響療效。最初常用于制備微囊的材料為阿拉伯膠，但因其費用較高以及原材料不足漸漸淡出視線，故尋求新的微囊材料成為目前研究熱點。

因RS具有抗消化性，并且其對于腸胃健康有促進作用，故有學者將其用于制備微膠囊，李曉璽[7]等將RS制備成微囊包埋5-氨基水楊酸和牛血清白蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RS微囊的釋藥率及靶向性很高。還有學者將何首烏的RS作為結(jié)腸治療藥物的靶向微囊，并觀察到RS微囊對于酶解有較高的耐受性，在大腸桿菌影響下微囊能夠快速釋藥，釋藥率高達82%[8]。RS微囊的釋藥以及降解不受機體pH值影響，故對其控制釋放更有優(yōu)勢，作為結(jié)腸靶向藥物載體，不僅使藥物不受消化液及內(nèi)環(huán)境的影響，還能使藥物直達病所進行治療[9]。

RS的分子結(jié)構(gòu)中含羥基集團較多，比較適合涂層膠囊的生產(chǎn)和靶向釋放。但也有研究指出，作為制作微囊的材料應(yīng)基本包含以下幾種特性：乳化穩(wěn)定性、成膜性及較低的粘度和較高的固形物含量，故如何將RS作為原材料應(yīng)用于高性能的微囊中還要繼續(xù)研究;此外，微囊對于生產(chǎn)技術(shù)以及設(shè)備的要求較高，生產(chǎn)成本也隨之提高，所以在制備工藝以及生產(chǎn)成本上也需要進一步優(yōu)化。

4結(jié)語與展望

抗性淀粉具備多種生物功能，不僅對人體糖脂代謝有促進作用，同時還能夠調(diào)節(jié)腸道的菌群，促進機體對礦物質(zhì)的吸收及利用，在各領(lǐng)域的應(yīng)用較為廣泛。在RS微囊中，因其具有抗消化性，能夠使藥物活性分子完整的運輸至病所進行釋藥發(fā)揮治療作用，但是其制備工藝及設(shè)備要求較高，還需要進一步縮短其制作工藝以及優(yōu)化產(chǎn)業(yè)。根據(jù)RS的生物特性，豐富其在藥物載體的應(yīng)用研究，能夠進一步提高RS在醫(yī)學領(lǐng)域中的應(yīng)用發(fā)展。

參考文獻

[1]王磊，李仲謹，李新法，等.藥物載體淀粉微球的制備及表征，精細化工，2007，24（1）：86-90.

[2]Fang Yuanyuan，Wang Lijun，Li Dong，et al.Preparation.of crosslinked starch microspheres and their drug loading and relea sing properties.Carbohydrate Polymers 2008，74（3）：379-384.

[3]Chen L，Li X，Pang Y，et al.Resistant starch as a carrier for oral colon-targeting drug matrix system.J Mater Sci Mater Med.2007，18（11）：2199-2203.

[4]CHEN F，CAO X，YU J，et al.Quaternary ammonium groups modified starch microspheres for instant hemorrhage control[J].Colloids & Surfaces B Biointerfaces，2017，159：937-944.

[5]孫巖，雷冬梅，趙聞迪，等.改性淀粉/聚氨酯復(fù)合微球的合成與性能研究[J].化工新型材料，2017，45（08）：62-64.

[6]SCHICHO A，PEREIRA P L，MICHALK K，et al.Safety and efficacy of transarterial chemoembolization with degradable starch microspheres （DSM-TACE）in the treatment of secondary liver malignancies[J].Oncotargets & Therapy，2018，11：345-350.

基金項目：國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃資助項目（202010859005）

天津市武清區(qū)科技發(fā)展計劃項目（WQKJ201822）

作者簡介：周啟林，男，河北秦皇島人，本科在讀，現(xiàn)主要從事緩釋制劑開發(fā)方面的研究。

通訊作者：孫永健，男，天津市人，碩士，副教授，現(xiàn)主要從事生物活性物質(zhì)篩選與分離純化方面的研究。