單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值對急性缺血性腦卒中預后的預測價值

李根茹， 李 斐， 徐 瑾， 莊建華， 徐傳英， 崔桂云*， 尹 又*

1. 海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200003 2. 徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，徐州 221000

卒中已成為全世界致殘和死亡的主要原因[1]，盡管卒中的早期治療策略不斷完善，急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者的預后仍不理想[2]。最近研究[3]表明，炎癥反應和血脂異常在動脈粥樣硬化病理生理的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。單核細胞是白細胞的亞型，在缺血性中風后的急性期，通過與活化的內(nèi)皮細胞上的黏附分子結合而滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與炎性損傷反應[4]。高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)通過逆轉膽固醇轉運并預防內(nèi)皮功能障礙，產(chǎn)生抗凋亡、抗氧化、抗炎和抗血栓形成的作用，從而降低動脈粥樣硬化事件的發(fā)生風險[5]。單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇之比(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)作為炎癥和氧化應激的一種新興指標，被認為可能是AIS患者功能預后不良重要且獨立的預測指標[6-8]。本研究旨在評估急性缺血性卒中患者MHR與3個月功能預后之間的關系，以更好地識別出不良結果風險較高患者，進行進一步的潛在干預。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2019年7月至2020年9月海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院收治的AIS患者313例，根據(jù)患者的病史、臨床特征和神經(jīng)影像表現(xiàn)(計算機體層掃描或磁共振成像)、世界衛(wèi)生組織定義的標準[9]對AIS進行了診斷。本研究獲得海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(2019061210)，所有患者均知情且簽署知情同意書。

納入標準：(1)首次中風發(fā)作且為確診的缺血性中風患者；(2)中風發(fā)作后36 h內(nèi)抽血。排除標準：(1)從發(fā)病到入院的時間超過48 h；(2)無完整臨床資料的患者；(3)有癌癥病史、使用免疫抑制劑或血液系統(tǒng)疾??；(4)嚴重的肝、腎疾?。?5)重大外傷、手術或失訪；(6)慢性炎性疾病或慢性感染或中風前的免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 觀察指標 收集患者的一般臨床資料。人口統(tǒng)計學特征包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、他汀類藥物使用史、入院收縮壓及舒張壓。血管危險因素包括高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥病史。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估AIS患者入院后24 h內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)損害的基線嚴重程度。

入院后24 h內(nèi)常規(guī)進行實驗室檢查，包括白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、空腹血糖、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)。

1.3 分組與隨訪 根據(jù)改良的Rankin量表(mRS)評估了AIS患者的功能預后，分為良好預后組(mRS≤2，n=260)和不良預后組(mRS>2，n=53)。3個月后，通過門診對每個參與者進行了隨訪。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果(表1)顯示：與良好預后組相比，不良預后組的入院NIHSS評分更高[(3.39±3.36)vs(10.04±4.66)，P<0.001]，年齡、男性、他汀使用史、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不良預后組的白細胞、中性粒細胞、單核細胞、空腹血糖、尿酸、TG、HDL-C、Hcy、NSE與良好預后組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且較高的MHR[(4.10±0.62)vs(5.25±0.85)，P<0.001]與AIS患者不良預后獨立相關。但2組間的房顫史、高脂血癥史、入院收縮壓、入院舒張壓、TC、LDL-C差異無統(tǒng)計學意義。

表1 2組不同預后AIS患者的一般資料分析

2.2 影響AIS患者預后的危險因素分析 結果(表2)顯示：男性、NIHSS評分高、年齡較大者，有高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史者，且尿酸、同型半胱氨酸、白細胞、單核細胞、MHR升高，TG、HDL-C降低均為影響AIS患者預后的危險因素。

表2 AIS患者預后的單因素logistic回歸分析

結果(表3、表4)顯示：年齡、NIHSS評分、TG、MHR是影響AIS患者3個月預后情況的獨立危險因素。高MHR(OR=2.690，95%CI 1.017～7.111，P=0.046)、年齡較大者、NIHSS評分高、低TG與3個月后不良預后仍顯著相關；而在單核細胞(OR=2.046，95%CI 0.764～5.478，P=0.154)、HDL-C(OR=0.001，95%CI 0.000～1.060，P=0.052)中并未發(fā)現(xiàn)此聯(lián)系。

表3 多因素logistic回歸分析AIS患者3個月預后(含MHR)

表4 影響AIS患者預后的多因素logistic回歸分析(含單核細胞、HDL-C)

2.3 單核細胞、HDL-C、MHR對AIS患者預后的預測價值 結果(表5、圖1)顯示：MHR預測AIS患者3個月不良預后的效果最佳，根據(jù)約登指數(shù)，最佳預測截斷值為4.580，靈敏度81.1%，特異度79.2%。MHR的AUC為0.851(95%CI 0.788～0.913，P<0.001)高于單核細胞0.802(95%CI 0.733～0.870，P<0.001)和HDL-C 0.627(95%CI 0.552～0.702，P=0.004)。

表5 單核細胞、HDL-C、MHR對AIS患者預后的診斷值

圖1 單核細胞、HDL-C、MHR對AIS患者預后的ROC曲線

3 討 論

本研究中，單因素分析顯示，單核細胞、HDL-C、MHR是影響AIS患者3個月預后的危險因素；在多因素分析中，MHR仍顯著，而單核細胞、HDL-C并未發(fā)現(xiàn)此關聯(lián)。此外，不良預后的患者年齡較大、NIHSS評分較高、而TG較低。同時，通過ROC曲線分析得出，MHR預測AIS患者3個月預后情況的價值最大，最佳預測截斷值為4.580。

越來越多的證據(jù)[3-4]表明，免疫炎性反應和氧化應激在中風中發(fā)揮著重要作用。單核細胞作為白細胞的一種特殊亞型，可在急性腦缺血發(fā)作后的4 h內(nèi)出現(xiàn)組織浸潤，7 d后達高峰[10]。在氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)的刺激下，單核細胞黏附于內(nèi)皮細胞并分化為巨噬細胞，通過產(chǎn)生各種類型的促炎和促氧化介質(zhì)滲透黏附到動脈壁內(nèi)并與內(nèi)皮細胞相互作用，通過吞噬ox-LDL和其他脂質(zhì)而導致炎癥級聯(lián)反應和泡沫細胞形成，繼而演變成動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化斑塊[11-12]。單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的過表達通過募集包括白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎細胞因子和粒細胞集落刺激因子在內(nèi)的炎癥細胞而加劇了腦損傷[13]。有研究[14]表明，單核細胞和血漿MCP-1水平可以作為早期AIS患者疾病嚴重程度的臨床預后指標。另一項研究[15]發(fā)現(xiàn)，卒中后的不良結局和死亡率增加以及早期臨床功能惡化與中風后48 h CD14++/CD16+單核細胞達到峰值的比例增加有關。ox-LDL引起的單核細胞遷移是由于MCP-1合成的誘導，而HDL和抗氧化劑可防止LDL誘導的單核細胞遷移[16]。相反，HDL-C通過抑制細胞CD11b的活化表現(xiàn)出對人單核細胞的抗炎作用[17]。HDL還通過增加血管中NO的生物利用度來促進內(nèi)皮修復和抗血栓形成[18]。因此，HDL-C具有抗炎和抗氧化劑以及抗血栓形成作用[5]。

單核細胞的促炎作用，HDL-C的抗炎功能，使得MHR作為一種新的炎性標志物，能更好地預測心腦血管病及其他炎性疾病的預后。有研究[19]指出，MHR可能在細胞增殖、巨噬細胞趨化、中性粒細胞滲出、氧化應激等過程中發(fā)揮作用。另有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，MHR可能通過激活巨噬細胞炎癥介質(zhì)的釋放促進泡沫細胞的形成，也可能通過抑制平滑肌細胞與基質(zhì)的粘附等過程影響動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。MHR作為一種綜合性的炎癥因子，比單核細胞或HDL-C計數(shù)更加穩(wěn)定，且在臨床工作中容易獲得，是全身性炎癥和內(nèi)皮功能障礙的替代標志。

最近的研究[6,19,21]發(fā)現(xiàn)，MHR可能是AIS患者不良預后重要且獨立的預測指標。Bolayir等[22]指出，較高的MHR值可預測AIS患者30 d的死亡率。一項薈萃分析[23]發(fā)現(xiàn)，接受原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST抬高型心肌梗死患者中較高的MHR入院率與更高的院內(nèi)死亡率和主要不良心血管事件有關。入院時較高的MHR可預測AIS患者的中風相關性肺炎，但與3個月全因死亡率之間無顯著相關性[24]。較高的MHR與急性腦出血患者出院時和3個月后致殘或死亡的風險增加相關[25]。

本研究也存在一些不足：(1)樣本量較少，男女比例相差較大，且患者均來自同一家醫(yī)院，不可避免地存在選擇偏倚；(2)實驗室數(shù)據(jù)只收集了1次，沒有動態(tài)監(jiān)測，缺乏準確性。因此，未來需要更多的前瞻性研究。

綜上所述，MHR作為全身炎癥性疾病和氧化應激有用的預后標志物，是預測缺血性中風預后的獨立預測因子。在臨床實踐中，MHR作為一種新型炎癥標志物，是一種簡單、經(jīng)濟、可重復的臨床工具，可能為臨床工作中判斷患者預后提供一個方便可行的參考依據(jù)，并且可能是中風治療的新靶點，在臨床工作中將兩者結合，在預測卒中預后的效用方面將大大提高，有助于及早發(fā)現(xiàn)高?；颊撸蕴峁┘皶r的治療干預及臨床指導。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。