PD-1/PD-L1 抑制劑致骨髓抑制不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

劉 欣，吳 楠*，王 玥

1 江蘇省腫瘤醫(yī)院&江蘇省腫瘤防治研究所&南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,南京 210009；2 南京醫(yī)科大學(xué),南京210029

在腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1 或PDL1，通過(guò)與T 細(xì)胞膜上的PD-1 受體蛋白聯(lián)接，使腫瘤細(xì)胞不能被T 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)而逃逸免疫監(jiān)視和免疫清除作用，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[1]。作用于PD-1 或PD-L1 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷腫瘤免疫逃逸，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤（MM）、腎細(xì)胞癌（RCC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）等多種腫瘤的治療中已顯示出顯著療效[2]。目前國(guó)內(nèi)已有納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、信迪利單抗注射液（sintilimab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）和阿替利珠單抗（atezolizumab）共7 個(gè)抗癌藥品應(yīng)用于臨床。從已有的臨床研究報(bào)道看，PD-1/PD-L1 抑制劑引起的藥物不良反應(yīng)以皮疹、疲勞、腹瀉最為常見(jiàn)[3]。值得注意是，PD-1/PD-L1 抑制劑引起嚴(yán)重骨髓抑制甚至引起患者死亡的案例已有報(bào)道[4]。本文通過(guò)系統(tǒng)檢索相關(guān)的個(gè)案報(bào)道，分析其發(fā)生特點(diǎn)，以期為該類藥物在臨床腫瘤治療中的安全、合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2020 年3 月收載的關(guān)于PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的全部文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：程序性死亡受體1；程序性死亡受體配體1；程序性細(xì)胞死亡蛋白-1；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；納武尤利單抗；帕博利珠單抗；特瑞普利單抗；信迪利單抗；卡瑞利珠單抗；度伐利尤單抗；阿替利珠單抗；骨髓抑制；血小板減少；血細(xì)胞下降；白細(xì)胞減少；粒細(xì)胞減少。英文檢索詞包括：PD-1；PDL1；Nivolumab；Opdivo；Pembrolizumab；Keytruda；Toripalimab；JS001、Sintilimab；IBI308；Camrelizumab；Durvalumab；Imfinzi；Atezolizumab；Tecentriq；Thrombocytopenia；Myelosuppression；WBC；Neutrophil granulocyte；Granulocytopenia。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，提取納入文獻(xiàn)中與PD-1/PD-L1抑制劑引起骨髓抑制相關(guān)的信息，包括患者年齡、性別、腫瘤診斷、用藥品種、用法用量、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理與轉(zhuǎn)歸等，提取相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的個(gè)案報(bào)道。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述文獻(xiàn)；②基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)；③重復(fù)病例文獻(xiàn)；④信息不全的個(gè)案報(bào)道；⑤未公開(kāi)發(fā)表的畢業(yè)論文、會(huì)議論文。

回顧性統(tǒng)計(jì)案例中患者性別、年齡、疾病診斷、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理與轉(zhuǎn)歸等信息，進(jìn)行描述性分析。根據(jù)WHO 對(duì)骨髓抑制程度0～Ⅳ的分級(jí)定義,對(duì)骨髓抑制嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。使用Excel（2007 版）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)55 篇，其中中文3 篇，英文52 篇，按照入選標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入20 篇（22 例）個(gè)案報(bào)道。

使用JBI 循證病例報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[5]對(duì)納入的20 篇（22 例）個(gè)案報(bào)道質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。20 篇（22 例）個(gè)案報(bào)道評(píng)價(jià)條目均較完整，僅有7 例個(gè)案報(bào)道中未提及PD-1/PD-L1 抑制劑的用法用量。

2.1 年齡、性別分布

在22 例PD-1/PD-L1 致骨髓抑制不良反應(yīng)患者中，男性14 例（占63.6%），女性8 例（占36.4%），51～80 歲年齡段的患者占比80%以上，其中51～60、61～70、71～80 年齡段各占27.3%（6/22）。

2.2 原發(fā)疾病情況

在22 例患者中，原發(fā)疾病為肺癌的患者10 例占比最多（45.6%），包括非小細(xì)胞肺癌6 例、肺腺癌2 例、小細(xì)胞肺癌2例。原發(fā)疾病為黑色素瘤的患者8 例，占比（36.4%）次之。

2.3 用藥情況

在22 例患者中，均使用了nivolumab 或pembrolizumab治療。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)推薦，nivolumab 常規(guī)劑量為3 mg·kg-1/3 周，pembrolizumab 常規(guī)劑量為2 mg·kg-1/3 周。22 例發(fā)生骨髓抑制的患者，其藥品用法用量均符合該藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定，無(wú)超說(shuō)明書(shū)使用情況。

使用PD-1 或PD-L1 抑制劑單藥治療17 例，占比達(dá)77.3%，提示該類藥物單獨(dú)使用時(shí)即有可能影響骨髓造血功能。nivolumab 與ipilimumab 聯(lián)合使用時(shí)，骨髓抑制的發(fā)生病例數(shù)較與pembrolizumab 聯(lián)合使用時(shí)稍多，可能與納入的病例數(shù)較少有關(guān)。見(jiàn)表1。

表1 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制患者用藥情況

2.4 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》要求[6]，評(píng)價(jià)22 例個(gè)案中不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及與PD-1/PD-L1 用藥的相關(guān)性。其中11 例（占50%）評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”；7 例（占31.82%）評(píng)價(jià)為“很可能”；3 例（占13.64%）評(píng)價(jià)為“可能”；1例（占4.55%）評(píng)價(jià)為“可能無(wú)關(guān)”。

2.5 骨髓抑制發(fā)生時(shí)間

在22 例患者中，使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后即發(fā)生骨髓抑制的病例最多（10 例，占45.45%），其余患者用藥2～18 周期后發(fā)生骨髓抑制。PD-1/PD-L1 抑制劑用藥后首次出現(xiàn)骨髓抑制的時(shí)間最短為2 天，最長(zhǎng)接近400 天，其中首次用藥后8 周內(nèi)發(fā)生的比例稍高（占63.65%）。有19 例記錄了骨髓抑制最低值出現(xiàn)的時(shí)間，其中6 例（占31.58%）發(fā)生在使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后。見(jiàn)表2。

表2 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制發(fā)生時(shí)間

2.6 骨髓抑制嚴(yán)重程度

參考WHO 骨髓抑制分級(jí)0～Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，將案例中患者發(fā)生骨髓抑制最嚴(yán)重時(shí)期的全血細(xì)胞數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)歸類并記錄級(jí)別，其中I～I(xiàn)V 級(jí)分別為0，2（9.1%），3（13.7%），17 例（77.3%）。

2.7 骨髓抑制的臨床表現(xiàn)

在22 例骨髓抑制患者中，16 例表現(xiàn)為血小板減少癥（占72.73%），2 例表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少癥（占9.09%），2 例表現(xiàn)為紅細(xì)胞減少癥（占9.09%），1 例表現(xiàn)為血小板減少癥合并紅細(xì)胞減少癥（占4.55%），1 例表現(xiàn)為血小板減少合并中性粒細(xì)胞減少癥（占4.55%）。

2.8 骨髓抑制的處理及轉(zhuǎn)歸

在22 例患者中出現(xiàn)骨髓抑制后，20 例使用了糖皮質(zhì)激素治療（占90.91%），10 例給予了血液成分輸注或具有促進(jìn)血細(xì)胞生成功能的藥物如艾曲波帕（占45.45%），6 例給予了免疫球蛋白（占27.27%），1 例預(yù)防性給予抗菌藥物及抗病毒藥物（占4.55%）。經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療，13 例血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常（占54.55%），4 例血細(xì)胞計(jì)數(shù)好轉(zhuǎn)（占18.18%），2 例未見(jiàn)好轉(zhuǎn)（占9.09%），1 例出現(xiàn)爆發(fā)性紫癜后下肢截肢（占9.09%）。死亡病例共8 例，其中骨髓抑制發(fā)生在使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后5 例（占死亡病例的62.5%）。死亡原因與骨髓抑制直接相關(guān)的3 例（占13.63%），均為骨髓抑制發(fā)生在使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后的病例。見(jiàn)表3。

表3 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的發(fā)生時(shí)間、處理及轉(zhuǎn)歸

續(xù)表3 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的發(fā)生時(shí)間、處理及轉(zhuǎn)歸

3 討論

通常認(rèn)為PD-1/PD-L1 抑制劑引起的不良反應(yīng)的原因可能是藥物導(dǎo)致了免疫耐受的不平衡，形成不必要的免疫應(yīng)答，引起正常組織或者器官的損傷。骨髓抑制是腫瘤患者治療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等，約80%患者在放化療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制[27]。相比之下，不同文獻(xiàn)報(bào)道的PD-1/PD-L1 抑制劑引起的骨髓抑制發(fā)生率僅4.2～5.1%[28]。因此，雖然骨髓抑制是PD-1/PD-L1 抑制劑已知的不良反應(yīng)，在目前已經(jīng)上市的該類藥品說(shuō)明書(shū)中，均有引起不同類型及程度骨髓抑制反應(yīng)的相關(guān)記載；但相對(duì)于發(fā)生率較高的疲勞、瘙癢、腹瀉、皮疹、惡心等不良反應(yīng)，臨床對(duì)其認(rèn)識(shí)還相對(duì)較少[29]。

本研究納入的20 篇文獻(xiàn)共22 例由PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制個(gè)案看，該類藥物亦可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，甚至導(dǎo)致患者死亡[7，13，21]。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)指標(biāo)及有無(wú)出血傾向和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀。如排除其他病因及合并用藥因素，則應(yīng)考慮PD-1/PD-L1引起的骨髓抑制，根據(jù)骨髓抑制的分級(jí)，可采取暫停用藥、對(duì)癥支持治療、糖皮質(zhì)激素類藥物治療甚至永久停藥等措施。結(jié)合本研究結(jié)果，還應(yīng)注意對(duì)某些特殊人群如老年患者、聯(lián)合用藥等加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

在22 例個(gè)案中，年齡在51～80 歲的中老年患者占比最高。中老年人合并基礎(chǔ)疾病及組織器官生理功能下降情況較為常見(jiàn)。在腫瘤化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥中，肝、腎功能損傷以及年齡>65 歲者接受足劑量的化療均為已知的風(fēng)險(xiǎn)因素[30]。建議在臨床使用PD-1/PD-L1 治療時(shí)，注意結(jié)合患者年齡、基礎(chǔ)疾病等加強(qiáng)對(duì)血常規(guī)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

本文調(diào)查的使用PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療占77.3%，與Davis EJ[31]報(bào)道的55 例PD-1/PD-L1 抑制劑導(dǎo)致的自身免疫性溶血性貧血的案例中使用PD-1/PD-L1 抑制劑單藥者占43 例（占78.2%）的結(jié)果相近。說(shuō)明該類藥物單獨(dú)使用時(shí)即可影響骨髓造血功能。

在22 例個(gè)案中，半數(shù)患者在首次接受PD-1/PD-L1 治療后即出現(xiàn)了骨髓抑制，提示該類藥物骨髓毒性與累積劑量相關(guān)性較小。與化療或放療引起骨髓抑制的時(shí)間（1～3 周）不同。本研究中，22 例患者出現(xiàn)骨髓抑制的時(shí)間較為分散，從用藥后1 周內(nèi)至1 年以上均有可能出現(xiàn)血細(xì)胞下降、血小板或白細(xì)胞減少等癥狀，并且不乏出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制甚至導(dǎo)致患者死亡的案例。提示臨床對(duì)于正在使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者，以及既往曾經(jīng)使用過(guò)該類藥物治療的患者，都應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)骨髓抑制的發(fā)生情況。

在22 例個(gè)例中，20 例均有血小板減少的表現(xiàn)，其中10例明確診斷為免疫性血小板減少，在2 篇納入的文獻(xiàn)中，對(duì)患者進(jìn)行骨髓穿刺顯示血小板抗體的存在。免疫治療引起血小板減少癥可以產(chǎn)生不良預(yù)后，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及早作激素處理。根據(jù)CSCO 指南推薦，免疫性血小板減少的藥物治療可予以潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1口服，如果無(wú)緩解或者惡化，繼續(xù)使用潑尼松，并聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白1 g·kg-1，并根據(jù)需要重復(fù)使用；也可考慮使用抗CD20 單抗利妥昔單抗、血小板生成素受體激動(dòng)劑艾曲波帕[32]。

在本研究中，大部分患者在骨髓抑制后使用糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的藥物治療有效；但也有3 例對(duì)激素治療效果不佳。針對(duì)激素效果差者，有學(xué)者建議宜早期考慮使用血小板生成素受體激動(dòng)劑艾曲波帕、抗CD20 單抗利妥昔單抗等藥物[33]。

鑒于該類藥物進(jìn)入臨床時(shí)間相對(duì)較短，其引起骨髓抑制的機(jī)制、發(fā)生率、相關(guān)因素及治療等尚值得進(jìn)一步觀察研究。臨床在使用該類藥物時(shí)，除了常見(jiàn)的皮疹、免疫性肺炎等不良反應(yīng)外，也應(yīng)注重骨髓抑制的監(jiān)測(cè)及處理。