甲狀腺功能亢進(jìn)與肝損害

文·李曉通（天津市南開醫(yī)院 內(nèi)分泌科）

近年來，甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）患者肝損害已日益引起臨床醫(yī)生的重視。

甲狀腺功能狀態(tài)本身對全身各器官的代謝及血供均產(chǎn)生顯著影響，肝臟更是其中最為敏感的器官之一。甲亢時，全身各臟器組織的耗氧均增加，肝臟更是如此。然而此時肝臟內(nèi)的動脈血流并不增加，形成相對缺氧狀態(tài)，肝小葉中央的細(xì)胞因供氧不足致使小葉中央壞死，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高及膽淤性黃疸。有報道稱甲亢本身引起的肝損害發(fā)生率為15%-76%。最常見的是堿性磷酸酶（ALP）的升高，其原因與甲亢引起骨轉(zhuǎn)換增加有關(guān)。其次是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的升高，見于16.8%-62%的患者，且常與ALP升高相關(guān)。甲亢本身也可引起膽汁淤積性黃疸。

甲亢時最為顯著特點是高代謝狀態(tài)，此時肝臟代謝活動異常活躍。甲亢時高代謝狀態(tài)與組織氧化損傷有關(guān)。甲亢時組織活性氧（ROS）及RNS生成增加。有實驗顯示在正常含氧血供下，甲亢鼠與對照相比，肝臟氧氣消耗速度增快。甲狀腺產(chǎn)能作用下的氧化應(yīng)激反應(yīng)及缺血再灌注下的氧化應(yīng)激兩種機(jī)制同時作用加劇了肝臟損傷。

超生理劑量的甲狀腺激素對肝臟可能具有毒性作用。血中大量甲狀腺激素對肝臟的直接刺激促進(jìn)肝糖原分解，尤其當(dāng)碳水化合物攝取不足時，肝糖原消耗加劇。超生理濃度的甲狀腺激素可提高肝臟降解酶系統(tǒng)的活性，改變底物性狀及可利用性，蛋白合成增加，肝內(nèi)游離氨基酸增加。甲亢嚴(yán)重時由于分解代謝更加明顯引起蛋白缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)負(fù)氮平衡，肝細(xì)胞營養(yǎng)不良，會引起肝細(xì)胞變性膽汁淤積，也可由于膽紅質(zhì)代謝的缺陷或在肝中結(jié)合障礙的緣故。

甲狀腺激素在生理狀態(tài)下對肝臟不產(chǎn)生損害，甲亢時肝臟谷胱甘肽生物合成增加，但不能維持組織內(nèi)谷胱甘肽穩(wěn)定。病情重長期未予控制的甲亢常出現(xiàn)肝腫大，肝功能輕度異常，甚至發(fā)生肝硬化，肝臟組織學(xué)可有異常改變。

肝臟對甲狀腺激素的代謝、轉(zhuǎn)化、排泄及甲狀腺球蛋白的合成具有重要作用。20%的甲狀腺激素在肝內(nèi)降解，與葡萄糖醛酸或疏酸結(jié)合后經(jīng)膽汁排人小腸，長期過多的甲狀腺激素的轉(zhuǎn)化代謝，增加了肝臟負(fù)擔(dān)，同時可能直接對肝臟產(chǎn)生毒性作用。

甲狀腺激素對肝細(xì)胞增殖及凋亡的調(diào)節(jié)作用在甲亢時引起肝細(xì)胞病理學(xué)變化可能起到一定作用。

抗甲狀腺藥物的使用可引起的肝功能損害。目前抗甲狀腺藥物主要是硫脲類（包括甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶）和咪唑類（包括甲巰咪唑，卡比馬唑）兩大類。這兩類藥物引起的肝損害在臨床上并不少見。MMZ引起的肝損害主要表現(xiàn)在膽紅素的升高。在MMZ開始治療后2周內(nèi)可能發(fā)生肝酶和膽紅素的輕度升高，肝活檢示與膽汁淤積有關(guān)。多數(shù)情況下，升高的膽紅素會持續(xù)或進(jìn)一步升高除非停止MMZ治療,且直到8-12周后膽汁淤積才會開始慢慢恢復(fù)。對已有病例分析提示患者年齡大，藥物劑量大可能是膽汁淤積性肝損害的危險因素。PTU致肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氮酶升高。停止PTU使用1月后肝功能恢復(fù)正常。

隨著我們對疾病認(rèn)識的不斷加深，甲亢合并肝功能損害發(fā)生受到多種因素的影響，既有甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)下對肝臟產(chǎn)生的直接或間接的損害，可能涉及到氧化應(yīng)激損傷、線粒體呼吸爆發(fā)以及肝細(xì)胞凋亡、吞噬細(xì)胞增殖等等多種機(jī)制，又與抗甲狀腺藥物使用帶來的肝毒性有關(guān)，還有近年提出的甲亢患者自身免疫性肝損害。