重組人尿激酶原成功救治急性肺血栓栓塞癥患者1 例

農(nóng)耀明 盧俊宇 黃小林 覃濤

溶栓是成功救治急性肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)患者的關(guān)鍵［1］，但溶栓治療存在出血風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重事件，死亡風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加，抵消溶栓本身帶來的獲益。因此，選擇溶栓效率高、特異性強(qiáng)、出血風(fēng)險(xiǎn)小的溶栓劑是治療急性PTE 的重中之重。本文作者利用重組人尿激酶原(recombinant human pro-urokinase，rhPro-UK)成功救治了1 例急性PTE 患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者女性，71 歲，于2021 年3 月12 日因“胸痛、呼吸困難1 h”急診入院。既往有高血壓病史，規(guī)律服用降壓藥物。入院前10 d 因腸梗阻在外院行手術(shù)治療，術(shù)后臥床休息，恢復(fù)較好。入院前1 h 起床上廁所時(shí)突發(fā)胸痛、頭暈、呼吸困難，休息后不能緩解，遂由家屬急送來院就診，急診擬胸痛查因收入本科?；颊呷肟坪蠹从栊碾姳O(jiān)護(hù)、吸氧，顯示血壓82/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率126 次/min，呼吸頻率28 次/min，血氧飽和度65%～70%。查體：嗜睡狀態(tài)，頸靜脈充盈明顯，雙肺呼吸音增粗，未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音。即予多巴胺、去甲腎上腺素治療，癥狀、體征無明顯改善。急查心肌酶示：肌酸激酶(CK)23 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)169 U/L；動(dòng)脈血?dú)夥治鍪荆貉醴謮?PO2)為 50 mm Hg；D-二聚體為5 mg/L。床旁心電圖顯示：竇性心動(dòng)過速，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(10 d 前外院心電圖正常)。床旁超聲提示：右心室擴(kuò)張。根據(jù)上述臨床資料高度懷疑PTE。急行CT 肺動(dòng)脈造影，結(jié)果顯示雙側(cè)肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞(見圖1，圖2)，即明確診斷為急性PTE。立即予抗凝、溶栓治療。溶栓方案：予rhPro-UK 50 mg 進(jìn)行溶栓，先在3 min 內(nèi)靜脈注射20 mg(溶于10 ml 生理鹽水)，余下的30 mg 溶于90 ml 生理鹽水，在30 min內(nèi)靜脈滴注完畢?？鼓桨福涸谌芩ㄇ坝桁o脈注射普通肝素5000 U，繼以12 U/(kg·h)靜脈滴注，監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)并維持在 50～70 s，維持48 h，停用普通肝素后予依諾肝素鈉皮下注射5 d，100 U/kg，q.12 h.，同步橋接華法林口服，3 mg，q.d.，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2～3。溶栓30 min 后患者血壓逐漸升至106/72 mm Hg，血氧飽和度88%～92%，胸痛、氣促、呼吸困難癥狀逐漸緩解，病情趨向平穩(wěn)。進(jìn)一步行下肢血管超聲檢查示左下肢股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈、腓靜脈血栓形成。次日復(fù)查CT 肺動(dòng)脈造影顯示血栓已部分溶解(見圖3，圖4)。溶栓、抗凝治療期間未出現(xiàn)皮膚黏膜出血、消化道出血、顱腦出血等不良反應(yīng)。2 周后患者好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)抗凝治療，定期門診復(fù)診。

圖1 溶栓前左肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞(如圖中箭頭所示)

圖2 溶栓前右肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞(如圖中箭頭所示)

圖3 溶栓后左肺動(dòng)脈血栓已部分溶解(如圖中箭頭所示)

圖4 溶栓后右肺動(dòng)脈血栓已部分溶解(如圖中箭頭所示)

2 討論

PTE 是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)類型，癥狀嚴(yán)重程度差異很大，嚴(yán)重者可有明顯呼吸困難、胸痛、低氧血癥等表現(xiàn)，高危患者可出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，甚至猝死。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性PTE 診斷和管理指南［1］指出，對(duì)于可疑的急性高危PTE 患者，及時(shí)明確診斷具有強(qiáng)烈的迫切性，并需與急性心肌梗死、主動(dòng)脈夾層等疾病進(jìn)行鑒別。因此早期明確診斷及盡早抗凝、溶栓治療是挽救患者生命的重要因素。VTE 的主要危險(xiǎn)因素包括靜脈血液於滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)，本例患者發(fā)病前10 d 曾行腹部手術(shù)，術(shù)后臥床時(shí)間較長，故而存在上述危險(xiǎn)因素。因此，根據(jù)患者病史、臨床癥狀、體征、血氧飽和度、D-二聚體、心電圖變化、床旁超聲等臨床資料，結(jié)合CT 肺動(dòng)脈造影檢查結(jié)果，及時(shí)明確診斷為急性高危PTE，并立即開展抗凝、溶栓治療，成功挽救了患者的生命。

抗凝是治療PTE 的基礎(chǔ)，一旦明確診斷急性PTE，需盡早啟動(dòng)抗凝治療［2］。普通肝素對(duì)凝血酶具有很強(qiáng)的抑制作用，能夠快速、有效地阻斷凝血瀑布的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，迅速阻止血栓的發(fā)生發(fā)展，并有利于血管再通或再灌注，有效防止血栓再形成和復(fù)發(fā)，因此，普通肝素是溶栓前關(guān)鍵基礎(chǔ)性抗凝治療［3］。然而，抗凝本身并不能使已經(jīng)形成的血栓溶解，靜脈溶栓治療是救治急性PTE 患者的重要手段。薈萃分析顯示［4］，抗凝聯(lián)合溶栓治療的預(yù)后優(yōu)于單純抗凝治療。溶栓治療可迅速溶解部分或全部血栓，比單純抗凝能更快恢復(fù)肺組織血流再灌注，減小肺動(dòng)脈阻力，降低肺動(dòng)脈壓，快速改善肺循環(huán)和體循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)情況，減少嚴(yán)重PTE患者的病死率［2］。然而，不能忽視的問題是溶栓治療比抗凝存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血事件(如顱內(nèi)出血或消化道大出血等)，甚至可以危及患者生命，抵消溶栓治療給患者帶來的獲益［5］。因此，選擇特異性高、出血風(fēng)險(xiǎn)小的溶栓劑是確保患者最大獲益的重要保證。

目前臨床上用于PTE 治療的溶栓劑主要為尿激酶(urokinase，UK)及重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)。尿激酶是第一代溶栓劑，直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，其溶栓不具特異性，可造成凝血因子大量消耗、引起全身纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，因而出血并發(fā)癥高。rt-PA 屬第二代溶栓劑，已在臨床上使用多年，其具有與血纖維蛋白直接結(jié)合的能力，通過激活結(jié)合在血纖維蛋白上的纖溶酶原而產(chǎn)生其血纖維專一性，因此其出血風(fēng)險(xiǎn)較尿激酶降低。但是，rt-PA的不足之處為［6］：①其在血漿中與蛋白水解酶抑制劑形成復(fù)合物，既消耗自身，又降低血液中蛋白水解酶抑制劑的含量，而這些抑制劑的存在與防止全身性出血直接相關(guān)；②rt-PA 的血纖維專一性使其對(duì)栓塞血栓與傷口愈合血栓具有同樣的溶解能力，因此也存在導(dǎo)致出血并發(fā)癥的現(xiàn)象。rhPro-UK 又稱為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，為尿激酶的前體，由411 個(gè)氨基酸殘基組成，通過基因工程方法構(gòu)建的中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)獲得，其氨基酸序列與天然尿激酶原完全一致，主要被纖溶酶、激肽酶等通過水解而轉(zhuǎn)化為雙鏈的尿激酶分子。rhPro-UK 在血漿中是惰性的，不與血漿中的蛋白水解酶抑制劑形成共價(jià)復(fù)合物。rhPro-UK 的溶栓機(jī)制主要包括兩個(gè)部分［6］：①rhPro-UK 不直接與血纖維結(jié)合，而是通過激活與血纖維Y/E 片段結(jié)合的纖溶酶原實(shí)現(xiàn)其溶解栓塞血栓作用。由于血管栓塞時(shí)栓塞前部血管表皮細(xì)胞因血壓改變或缺氧釋放貯存的纖溶酶原激活物(tPA)，導(dǎo)致栓塞血塊部分降解，使得其Y/E 后片段的含量明顯高于非栓塞(如傷口愈合時(shí))的血塊，因而使得rhPro-UK 能夠傾向性誘導(dǎo)栓塞血塊的溶解，達(dá)到溶解栓塞血塊的特異性；②從Y/E 片段上由rhPro-UK 激活產(chǎn)生的纖溶酶將血塊附近的rhPro-UK轉(zhuǎn)化為尿激酶。通過轉(zhuǎn)化為尿激酶，其催化活力可提高約500 倍。尿激酶是非專一性激活因子，可大量激活血塊上所有結(jié)合纖溶酶原(不分D 結(jié)構(gòu)域或Y/E 片段)以及周圍游離的纖溶酶原，從而致使血塊的迅速降解。同時(shí)，通過血液中蛋白水解酶抑制劑的作用，將尿激酶與纖溶酶的作用限于在血塊附近，從而使得尿激酶原誘導(dǎo)的溶栓作用是血栓專一性，因此，rhPro-UK具有溶解血栓特異性強(qiáng)、溶栓效率高、出血風(fēng)險(xiǎn)小、安全性好等特點(diǎn)，已在急性心肌梗死的溶栓治療中取得顯著效果［7］。

現(xiàn)階段臨床上只有個(gè)別利用rhPro-UK 進(jìn)行PTE溶栓治療的臨床研究［8］和病例報(bào)道［9］，因此目前對(duì)rhPro-UK 治療急性PTE 的劑量、輸入途徑、持續(xù)時(shí)間等均沒有成熟的方案。早期國外進(jìn)行的急性心肌梗死溶栓臨床試驗(yàn)中，尿激酶原的用量較大，常為80 mg，雖溶栓效果好，但出血風(fēng)險(xiǎn)也偏高。Tebbe 等［10］進(jìn)行的COMPASS 研究采用20 mg 靜脈推注+60 mg 靜脈滴注(60 min)的溶栓方案，結(jié)果顯示，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組，該研究導(dǎo)致尿激酶原未能在歐洲上市及推廣使用。高劑量rhPro-UK 引起出血風(fēng)險(xiǎn)增高的原因主要與藥物從單鏈轉(zhuǎn)化為雙鏈的轉(zhuǎn)化率增高有關(guān)。rhPro-UK 進(jìn)入體內(nèi)后，在未達(dá)栓塞血栓表面發(fā)揮特異性溶栓之前，有部分尿激酶原從單鏈轉(zhuǎn)化為雙鏈尿激酶分子，其轉(zhuǎn)化率與給藥劑量呈正相關(guān)。Koster 等［11］研究顯示，當(dāng)尿激酶原用量為80 mg 時(shí)其轉(zhuǎn)化率可達(dá)28%，導(dǎo)致溶栓特異性明顯下降、出血風(fēng)險(xiǎn)增加。國內(nèi)李天德等［12］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)rhPro-UK 用量為50 mg，且采用20 mg 靜脈推注+30 mg 靜脈滴注(30 min)的溶栓方案時(shí)，其轉(zhuǎn)化率＜14%，即轉(zhuǎn)化為雙鏈尿激酶的量不到8 mg，此用藥方案既能保持了該藥的特異性，又明顯減少了出血的不良反應(yīng)。汪雁博等［7］對(duì)國產(chǎn)rhPro-UK在我國上市以來公開發(fā)表的對(duì)照研究進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我國研究使用的rhPro-UK 劑量為40～60 mg，劑量與國外不同，治療急性心肌梗死時(shí)血管再通率高，住院期間不良心血管事件(MACE)發(fā)生率較低，出血并發(fā)癥少。因此，目前國內(nèi)rhPro-UK 說明書中建議治療急性心肌梗死時(shí)的用法用量為：20 mg 靜脈推注+30 mg 靜脈滴注(30 min)。在本例急性PTE 患者的溶栓治療中，作者借鑒了rhPro-UK 治療急性心肌梗死的溶栓方案，取得了顯著療效，并且在成功溶栓的同時(shí)并未觀察到出血現(xiàn)象，證實(shí)了rhPro-UK 在急性PTE 溶栓治療中的有效性和安全性，為拓展其臨床應(yīng)用的范圍積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。但本例僅為個(gè)案，rhPro-UK 最終是否能納入PTE 的診治指南中還有待于更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。