左乙拉西坦輔助治療小兒癲癇的安全性及療效研究

付林敏

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦卒中的第二大常見疾病。癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征［1，2］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2018 年的報(bào)道，全球癲癇患者已超過5000 萬，我國(guó)已有逾900 萬人群受累，給家庭和社會(huì)帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其中約2/3 的患者為兒童［3］。因此，小兒癲癇是癲癇人群治療的重中之重。如何最大限度地減少患兒的癲癇發(fā)作，改善患兒認(rèn)知功能，同時(shí)達(dá)到不良反應(yīng)發(fā)生率最低，提高患兒的生活質(zhì)量，顯得至關(guān)重要。有臨床研究表明，癲癇患兒如能早期接受規(guī)范、合理的抗癲癇藥物治療，能夠控制70%～80%的發(fā)作，其中60%～70%的患兒在2～5 年治療后可停藥［4］。然而，盡管抗癲癇藥物不斷發(fā)展，現(xiàn)有的抗癲癇藥物仍對(duì)超過25%的癲癇患兒癲癇發(fā)作控制不足，或出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)［5］。左乙拉西坦是一種選擇性、高親和力的突觸小泡蛋白2A 配體，Ⅲ期臨床結(jié)果表明其在成人局灶性癲癇(部分發(fā)作)輔助治療中可發(fā)揮一定的積極作用［6］。在健康成人中，左乙拉西坦吸收迅速且完全，其體積分布接近機(jī)體總水量，血漿蛋白結(jié)合率低?？诜芤汉捅∧ぐ缕驯蛔C明在健康成人中具有生物等效性［7］。本試驗(yàn)的目的旨在評(píng)估左乙拉西坦口服液輔助抗癲癇藥物治療的安全性，并評(píng)估對(duì)小兒癲癇的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2016 年10 月～2019 年10 月收治的89 例癲癇患兒作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(44 例)和研究組(45 例)。對(duì)照組中男22 例，女22 例；年齡4.1～15.6 歲，平均年齡(10.3±4.8)歲；病程3～12 d，平均病程(8.3±1.9)d；發(fā)作類型：局限全身性發(fā)作23 例、強(qiáng)直性發(fā)作21 例。研究組中男28 例，女17 例；年齡2.2～14.5 歲，平均年齡(9.3±4.9)歲；病程2～14 d，平均病程(9.4±2.5)d；發(fā)作類型：局限全身性發(fā)作28 例、強(qiáng)直性發(fā)作17 例。兩組患兒的性別、年齡、病程、發(fā)作類型等一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。試驗(yàn)方案、修訂和患兒知情同意書經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查?；純焊改富蚝戏ūO(jiān)護(hù)人均簽署書面同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE) 制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，有局限性、全身性或不確定局灶性或全身性癲癇綜合征或其他癥狀性全身性癲癇者；②年齡1 個(gè)月～16 歲，體重≥3 kg；③患兒同時(shí)服用1～3 種抗癲癇藥物，并在試驗(yàn)前3 周內(nèi)經(jīng)歷1 次或多次癲癇發(fā)作。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患兒診斷為合并進(jìn)展性腦疾病、腫瘤或任何其他進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾??；②患兒曾服用過左乙拉西坦；③患兒存在精神疾病。

1.3 方法 對(duì)照組采用1～3 種常規(guī)抗癲癇藥物治療，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用左乙拉西坦輔助治療。采用左乙拉西坦口服溶液［法國(guó)NextPharma SAS，優(yōu)時(shí)比(珠海)制藥有限公司分包裝，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160060，規(guī)格：150 ml(10%)］進(jìn)行治療，給藥劑量基于成人的線性藥代動(dòng)力學(xué)概況和有效劑量范圍進(jìn)行酌情調(diào)整。根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度確定具體劑量，初始劑量在5～10 mg/(kg·d)，2 次/d，每周增加5～10 mg/kg，總劑量控制在40 mg/(kg·d)，治療持續(xù)24 周。試驗(yàn)期間不允許增加或停止其他抗癲癇藥物，且所有抗癲癇藥物均在整個(gè)試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定劑量。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 比較兩組患兒的不良事件發(fā)生情況 不良事件包括煩躁易怒、嗜睡、食欲下降、攻擊行為、興奮。統(tǒng)計(jì)兩組患兒的不良事件發(fā)生率，評(píng)價(jià)安全性。

1.4.2 比較兩組患兒治療后的腦電圖改變效果及治療效果 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行心電圖、生命體征監(jiān)測(cè)和體重測(cè)量，統(tǒng)計(jì)臨床顯著的生命體征異常值。癲癇發(fā)作記錄由患兒或其父母填寫在每日記錄卡上。腦電圖改變效果及治療效果參考國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)制定的癲癇臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。治愈：治療后患兒意識(shí)障礙、肌肉抽搐等癥狀基本消失，腦電圖檢查癇樣放電完全消失；有效：治療后患兒意識(shí)障礙、肌肉抽搐等癥狀明顯改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥50%，腦電圖檢查癇樣放電好轉(zhuǎn)≥50%；無效：治療后患兒癲癇發(fā)作次數(shù)減少＜50%，腦電圖檢查癇樣放電無改善甚至加重。總有效率=(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 比較兩組患兒的認(rèn)知功能評(píng)分 采用韋氏兒童智力量表從語言測(cè)試、操作測(cè)試和智商測(cè)試3 個(gè)方面對(duì)兩組患兒治療后的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。單項(xiàng)滿分100 分，得分越高，則患兒認(rèn)知能力越理想。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的不良事件發(fā)生情況比較 研究組患兒的不良事件發(fā)生率為28.9%，與對(duì)照組的27.3%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。不良事件多數(shù)為輕度或中度，試驗(yàn)中無死亡報(bào)告。見表1。

表1 兩組患兒的不良事件發(fā)生情況比較(n，%)

2.2 兩組患兒治療后的腦電圖改變效果比較 研究組患兒的腦電圖改變總有效率為93.3%，高于對(duì)照組的77.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療后的腦電圖改變效果比較(n，%)

2.3 兩組患兒的治療效果比較 研究組患兒的治療總有效率為91.1%，高于對(duì)照組的75.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患兒的治療效果比較(n，%)

2.4 兩組患兒的認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療后，研究組患兒的語言測(cè)試、操作測(cè)試、智商測(cè)試評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患兒的認(rèn)知功能評(píng)分比較(，分)

表4 兩組患兒的認(rèn)知功能評(píng)分比較(，分)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05

3 討論

癲癇是以病程長(zhǎng)和臨床反復(fù)發(fā)作為特點(diǎn)、嚴(yán)重威脅患兒身心健康的慢性腦功能障礙疾病，它是內(nèi)在遺傳因素和外界環(huán)境因素在個(gè)體內(nèi)交互作用的結(jié)果［8］。由于新生兒期至青春期，神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能正處于快速發(fā)育、塑形的過程中，特別是6 歲以下，是腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，因此，應(yīng)積極控制癲癇發(fā)作，以免影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育。

一般來說，當(dāng)患兒診斷為癲癇后，抗癲癇藥物往往作為首選且優(yōu)選單藥治療。然而，不同的個(gè)體對(duì)于藥物的反應(yīng)不盡相同。據(jù)報(bào)道，目前仍有30%的患兒經(jīng)過2 種或2 種以上抗癲癇藥物的正規(guī)治療，仍無法控制癲癇發(fā)作［9］。左乙拉西坦是選擇性高親和力的突觸小泡蛋白2A 配體，研究結(jié)果表明，其可作為成人局灶性癲癇(部分發(fā)作)的輔助治療手段［10，11］，本研究擬探討左乙拉西坦口服液輔助治療小兒癲癇的安全性和療效。

研究表明，左乙拉西坦的不良事件主要包括煩躁易怒、嗜睡、食欲下降、攻擊行為、興奮等。王波等［12］研究表明，較大劑量［20 mg/(kg·d)］左乙拉西坦口服或鼻飼可顯著改善患兒的癲癇持續(xù)狀態(tài)，偶見食欲下降、易激惹。然而，長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物會(huì)抑制正常神經(jīng)元的興奮性，尤其是高劑量抗癲癇藥物使用，容易造成患兒的認(rèn)知功能、行為障礙。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，患兒使用低劑量左乙拉西坦口服液［5～10 mg/(kg·d)］輔助治療癲癇效果良好。多數(shù)不良事件為輕度或中度，且并未顯示對(duì)照組不良事件與左乙拉西坦輔助治療組有顯著差異。此外，兩組患兒在體重或生命體征方面未觀察到有臨床意義的變化。因此，本研究表明，左乙拉西坦口服液輔助治療小兒癲癇具有較好的安全性。

從成人的療效數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)年齡≥4 歲的局灶性癲癇患兒治療反應(yīng)的方法已被逐漸接受［13］。有研究表明［12］，左乙拉西坦快速加量法可完全控制8 例患兒的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，且不良反應(yīng)較少、可控。然而，該研究樣本例數(shù)僅8 例，且未設(shè)置對(duì)照組。此外，趙艷等［14］報(bào)道，奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇，可有效改善患兒病情。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，左乙拉西坦輔助抗癲癇藥物治療后，研究組患兒的腦電圖改變總有效率高于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療后，研究組患兒的語言測(cè)試、操作測(cè)試、智商測(cè)試評(píng)分均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。表明左乙拉西坦輔助治療可顯著修復(fù)癲癇患兒受損的神經(jīng)，改善其認(rèn)知功能。因此，本試驗(yàn)為左乙拉西坦口服液輔助治療在癲癇患兒中的有效性提供了初步證據(jù)。此外，伍海燕［15］報(bào)道，維生素B6聯(lián)合左乙拉西坦使用，可顯著降低左乙拉西坦誘導(dǎo)相關(guān)行為異常的發(fā)生率，還可預(yù)防患兒癲癇發(fā)作；然而，其治療總有效率(86.7%)顯著低于本試驗(yàn)左乙拉西坦輔助治療結(jié)果。盡管如此，在解釋本試驗(yàn)結(jié)果時(shí)需要注意的是，兩組患兒人數(shù)較少，無法推斷任何特定癲癇綜合征的耐受性和療效。

綜上所述，左乙拉西坦口服液輔助抗癲癇藥物治療小兒癲癇具有較好的安全性、有效性，為臨床治療提供了初步證據(jù)。