非缺血性心力衰竭患者應(yīng)用伊伐布雷定的有效性與安全性評(píng)價(jià)

劉穎嫻，宋彥君，陳 未，林 雪，賴(lài)晉智，黎婧怡，吳 煒

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100730)

伊伐布雷定(ivabradine)能夠抑制竇房結(jié)特有的If電流通道，從而減慢竇性心律，而對(duì)房室結(jié)、希氏束及血壓均無(wú)明顯影響。目前歐美及中國(guó)的心力衰竭(heart failure,HF,簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)指南均推薦將其用于左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection factor，LVEF)< 40%、靶劑量或耐受劑量β阻滯劑治療后心率仍大于70次/min的心衰患者，以減少心血管死亡和心衰再入院事件[1-2]。既往研究證實(shí)了其在缺血性心臟病和左室收縮性心衰患者中的療效[3-4]，但關(guān)于非缺血性心衰患者的研究較少，尚無(wú)不同類(lèi)型心肌病導(dǎo)致心衰患者應(yīng)用伊伐布雷定的經(jīng)驗(yàn)。因此，本文回顧性總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院近3年對(duì)于不同病因的非缺血性心衰患者使用伊伐布雷定的臨床治療有效性與安全性。

1 材料與方法

1.1 病例選擇及分組

單中心回顧性病例研究，篩選2018年1月至2020年2月在北京協(xié)和醫(yī)院住院或門(mén)診就診的心衰患者，所有入選者LVEF<50%，N末端利鈉肽前體(NT-proBNP)>400 ng/mL或腦鈉肽(brain natriuretrc peptide,BNP)>125 ng/mL，經(jīng)過(guò)血管造影除外冠心病，并接受常規(guī)的抗心衰藥物治療。入組患者均除外下列疾?。撼掷m(xù)心房顫動(dòng)，嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 mL/min)，高度房室傳導(dǎo)阻滯，未控制的惡性腫瘤，原發(fā)性瓣膜病，Ⅲ級(jí)高血壓。入組患者服用伊伐布雷定至少3個(gè)月。根據(jù)心衰病因?qū)⑷脒x者分為兩組：原發(fā)性心肌病(僅心臟受累)組(17例)和繼發(fā)性心肌病(心肌病變是系統(tǒng)性疾病一部分)組(21例)。

1.2 病例資料

從北京協(xié)和醫(yī)院HIS系統(tǒng)中采集入選患者的流行病學(xué)資料、出院診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲心動(dòng)圖報(bào)告。記錄伊伐布雷定的治療指征、起始劑量、最大耐受劑量，詳細(xì)記錄β阻滯劑等合并用藥情況。

通過(guò)電話和線上、線下門(mén)診隨訪患者，記錄不良事件、藥物方案變更以及伊伐布雷定的耐受情況。隨訪截至到2020年7月。主要終點(diǎn)包括隨訪期間全因死亡和心衰再入院。無(wú)事件生存期定義為隨訪開(kāi)始至發(fā)生主要終點(diǎn)事件。其他終點(diǎn)事件包括心率、血壓、美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)、超聲心動(dòng)圖記錄的左室內(nèi)徑和左室射血分?jǐn)?shù)的變化、β阻滯劑的劑量等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 病例資料

本研究共入選非缺血性的心肌病心衰患者38例，其中男性24例(63.2%)，女性14例(36.8%)，中位年齡31.5(26.0，44.0)歲。心衰病因中，原發(fā)性心肌病17例，以擴(kuò)張型心肌病為主(15例)，其他包括心動(dòng)過(guò)速心肌病1例，糖尿病心肌病1例。繼發(fā)性心肌病21例，包括結(jié)締組織疾病心肌受累10例，代謝性肌病4例，兒茶酚胺心肌病3例，化療相關(guān)心肌病2例，血色病及甲亢各1例。兩組患者年齡、性別、初診時(shí)病程、血壓比例相當(dāng)，但繼發(fā)性心肌病患者中糖尿病更多見(jiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑服用比例較高，而肥胖、吸煙、沙庫(kù)巴曲纈沙坦服用比例較低(P<0.05或P<0.01)(表1)。

表1 非缺血心肌病患者臨床基線特征Table 1 Baseline clinical characteristics of patients with non-ischemic cardiomyopathy

2.2 服藥前后比較

入選患者均接受至少3個(gè)月的伊伐布雷定治療，起始劑量為5 mg/d、10 mg/d的患者比例較高(分別為65.8%及28.9%)。3個(gè)月后最大耐受劑量5 mg/d、7.5 mg/d、10 mg/d及15 mg/d患者的比例分別為36.8%、2.6%、50.0%及7.9%。3個(gè)月后停藥患者6例(15.8%)，其中當(dāng)?shù)刭?gòu)藥困難停藥2例，無(wú)力承擔(dān)費(fèi)用停藥1例，心率控制滿(mǎn)意后醫(yī)囑停用3例。

基線時(shí)聯(lián)合使用β阻滯劑患者比例為81.6%(31/38)，其中10例患者已接受大劑量β阻滯劑治療。規(guī)律治療3個(gè)月后聯(lián)合使用β阻滯劑患者比例達(dá)86.8%(33/38)，其中14例患者能夠耐受大劑量β阻滯劑(圖1)。

入選患者治療前后收縮壓與舒張壓無(wú)顯著變化，但平均心率從(93.7±13.5)次/min降至(75.89±12.4)次/min(P<0.001)；雖然繼發(fā)性心肌病組基線心率顯著高于原發(fā)性心肌病組(99.0±11.4)次/minvs(87.5±13.80)次/min，P<0.01)，但經(jīng)過(guò)伊伐布雷定治療后兩組患者心率沒(méi)有明顯差異[(78.6±13.8)次/minvs(73.4±10.4)次/min](圖2)。臨床心功能方面，治療前后患者的NYHA心功能顯著改善(2.6±0.7vs1.6±0.8,P<0.001)；超聲心動(dòng)圖示左室舒張末內(nèi)徑顯著縮小[(63.2±10.5)mmvs(60.7±10.3)mm，P<0.05]，LVEF顯著改善(32.3%±7.5%vs42.2%±12.3%，P<0.001)(圖3)。

A.doses of β-blockers considered low, medium and high; B.doses summary of β-blockers at baseline and 3-month follow up; C.dose comparisons of β-blockers at baseline and 3-month follow up

*P<0.05, **P<0.001 compared with baseline圖2 伊伐布雷定治療前后心率變化Fig 2 Modifications of heart rates between baseline and treatment of ivabradine

A.NYHA cardiac function;B.left ventricular dimensions;C.left ventricular systolic function;*P<0.05, **P<0.001 compared with baseline

2.3 無(wú)事件生存分析

入選患者中位隨訪9.5(6.0，14.3)個(gè)月。38例中， 死亡4例(10.5%)，均為繼發(fā)性心肌病患者，其中心源性死亡3例，惡性腫瘤進(jìn)展死亡1例。心衰再入院13例，繼發(fā)性心肌病(10例)患者心衰再入院比例高于原發(fā)性心肌病(3例)患者(47.6%vs17.6%，P<0.001)， 但兩組3個(gè)月內(nèi)心衰再入院風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。全部入組患者有臨床癥狀的心動(dòng)過(guò)緩及低血壓事件分別為1例和2例(表2)。主要終點(diǎn)Kaplan-Meier生存分析顯示，原發(fā)性和繼發(fā)性心肌病組患者無(wú)事件生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR:2.42，95%CI: 0.78～6.68，P=0.22)。

表2 非缺血性心肌病患者臨床終點(diǎn)事件總結(jié)Table 2 Adverse events of involved patients with non-ischemic cardiomyopathy

3 討論

依伐布雷定具備降低心率但不影響心肌收縮力或血壓的特性，但對(duì)于非缺血性心衰患者的臨床數(shù)據(jù)尚不足。本研究初步分析了伊伐布雷定用于非缺血性心衰合并心衰患者的療效。

伊伐布雷定有助于改善原發(fā)性心肌病心衰患者的心率和心功能。一項(xiàng)入選125例擴(kuò)張型心肌病患者的前瞻試驗(yàn)[5]顯示， 伊伐布雷定治療6個(gè)月后96.8%的患者心率達(dá)標(biāo)，NYHA心功能、6 min步行距離和血漿BNP水平均顯著改善，且左室容積、LVEF、左室整體應(yīng)變和左室舒張功能均優(yōu)于對(duì)照組。另2項(xiàng)非缺血性心衰的前瞻性研究[6-7]中伊伐布雷定獲益類(lèi)似且安全性良好。此外針對(duì)錐蟲(chóng)性心肌病的[8]及圍產(chǎn)期心肌病的注冊(cè)研究[9]中，伊伐布雷定治療后靜息心率顯著下降，LVEF、生活質(zhì)量、心功能和臨床癥狀顯著改善。在伊伐布雷定應(yīng)用于應(yīng)激性心肌病的個(gè)案報(bào)道[10]中，若出現(xiàn)嚴(yán)重左室收縮功能障礙且存在肺瘀血伴支氣管痙攣，可考慮伊伐布雷定來(lái)控制過(guò)度代償?shù)男膭?dòng)過(guò)速[11]。此外本研究中有3例原發(fā)性心肌病接受了植入式器械治療，結(jié)合伊伐布雷定的治療有助于強(qiáng)化心率控制和改善心衰，與之前研究結(jié)果[12]較為一致。

伊伐布雷定也被嘗試用于一些繼發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者。在一項(xiàng)前瞻性研究[13]中，20例射血分?jǐn)?shù)<40%的終末期杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良伴心肌病患者接受了1年隨訪，伊伐布雷定治療后平均心率從90次/min降至59次/min，平均LVEF從24%升至32%，主要心血管不良事件顯著低于對(duì)照組，無(wú)事件生存時(shí)間更長(zhǎng)。回歸分析中伊伐布雷定是唯一降低主要心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究入選了4例代謝性肌病及1例炎性肌病合并心衰患者，這些患者使用β阻滯劑聯(lián)合伊伐布雷定治療有助于實(shí)現(xiàn)心率控制，并改善LVEF和NYHA心功能，減少心衰再入院事件。綜上，伊伐布雷定對(duì)于繼發(fā)性心肌病合并心力衰竭患者有部分改善作用。

伊伐布雷定的治療效果主要得益于其高選擇性控制心室率而無(wú)負(fù)性肌力的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。心動(dòng)過(guò)速誘導(dǎo)的心肌病模型早期即存在神經(jīng)內(nèi)分泌激素異常激活和細(xì)胞外基質(zhì)變化[14-15]。心動(dòng)過(guò)速心肌病患者的心肌細(xì)胞和線粒體形態(tài)會(huì)發(fā)生改變，伴巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的心臟炎性反癥[16]，而降低心率則能夠部分抵消心動(dòng)過(guò)速導(dǎo)致的心臟重構(gòu)效應(yīng)。擴(kuò)張型心肌病患者服用伊伐布雷定3～6個(gè)月后血清腫瘤壞死因子α、白介素6和高敏C反應(yīng)蛋白水平下降，且樹(shù)突狀細(xì)胞得以重建[17]。動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明伊伐布雷定能夠減少纖維化，抑制膠原沉積[18]，抑制p38 MPK炎性反應(yīng)通路并調(diào)節(jié)鈣代謝，從而延緩左室惡化至終末期心衰進(jìn)程[19]。本研究中繼發(fā)性心肌病患者中有10例為結(jié)締組織疾病相關(guān)的炎癥性心肌病，這些患者基礎(chǔ)心率較快，對(duì)伊伐布雷定的反應(yīng)更好，這也在我們前期關(guān)于炎性風(fēng)濕免疫病合并急性心力衰竭的小樣本人群研究[20]中得到了驗(yàn)證。綜上，伊伐布雷定可能存在獨(dú)立于心率控制之外的左室逆重構(gòu)效應(yīng)。

本研究提示伊伐布雷定能夠安全有效地應(yīng)用于原發(fā)性和繼發(fā)性心肌病心衰患者。尤其對(duì)于系統(tǒng)性疾病伴心動(dòng)過(guò)速的心衰患者，伊伐布雷定在控制心率之外的潛在抗炎和抗重構(gòu)效應(yīng)值得期待。