有機復合相變材料在醫(yī)藥領域的研究進展

周煜凌，朱志雯，顧浦中，張 明

（1.南京醫(yī)科大學康達學院臨床醫(yī)學部，江蘇連云港222000；2.南京醫(yī)科大學康達學院藥學部，江蘇連云港222000）

相變材料根據(jù)相態(tài)變化可分為固-固、固-液、固-氣、液-氣四類。固-氣與液-氣兩種類型雖然儲熱量大，但反應所需空間大，且對氣密性要求高；固-固類型的反應條件低，對反應空間以及氣密性等無特殊要求，但熱導能力不穩(wěn)定；固-液類型則是位于上述三者之間，需要一定的反應空間以及做好防泄漏工作，但所需條件無需像前者一樣嚴格，且固-液相變溫度廣、潛熱高、儲能效果好，現(xiàn)廣泛使用固-液類型的相變材料,如聚乙二醇與二氧化硅的復合提高材料穩(wěn)定性。

相變材料按組成成分多少可以分為單一相變材料和復合相變材料。單一相變材料存在過冷、導熱性差、儲能效果差、不穩(wěn)定、有毒性等缺點；復合相變材料組分豐富，解決了單一相變材料所存在的問題，常見的復合有無機-無機、無機-有機、有機-有機等。如常見的金屬類與石蠟的復合材料，使用泡沫金屬加強了材料的強度，加速了蓄-放熱過程，其適用于化工業(yè)與需要恒溫穩(wěn)定的醫(yī)藥環(huán)境有所差別。

在復合相變材料中，研究和應用較多的是有機復合材料，其優(yōu)點是過程可逆，不會出現(xiàn)過冷現(xiàn)象，無毒性，對人體傷害較小，可滿足醫(yī)藥行業(yè)對新材料的需求。國內(nèi)外對這一類材料做了大量的研究和應用，筆者從醫(yī)用敷料、微膠囊、造影劑、醫(yī)用保溫四個應用方面做系統(tǒng)的介紹。

1 醫(yī)用敷料

溶膠-凝膠是相變材料常見的制備方法之一，利用物質(zhì)相變的特性使材料處于膠體狀態(tài)作為載體，通過加入納米級金屬、金屬氧化物粒子、石墨粉和碳纖維等改善材料的導熱性能，并使材料具有一定的抗菌能力。

早期，張志剛采用檸檬酸溶膠-凝膠的方法以六偏磷酸鈉作為分散劑使納米級的氧化鎂均勻地分布在體系當中，制得一種具有抗菌性的材料。后來溶膠-凝膠的方法多被用于口腔醫(yī)學中制備復合薄膜涂層材料、生物活性玻璃等。羅狄鋒等通過溶膠-凝膠法對醫(yī)用不銹鋼材料涂覆二氧化鈦涂層，又對清洗后的醫(yī)用不銹鋼材料清洗并進行氮化等離子處理，使材料具有較好的耐腐蝕性和生物相容性，滿足醫(yī)學植入物的溶血率要求且滲氮的材料具有一定的抗血小板凝聚的功能。龍贅子等研究溶膠-凝膠法制備生物活性玻璃，液劑為磷酸鹽緩沖液或海藻酸鈉共同調(diào)配而成的生物活性玻璃蓋髓劑，其固化時間相對較短，有利于臨床實驗操作，還有著較好的組織相容性、抗菌能力、抗壓能力和蓋髓效果，可以誘導體內(nèi)的牙髓組織形成牙本質(zhì)復合體。

目前在臨床上溶膠-凝膠則更多地被用于濕性敷料的制備，濕性敷料可軟化焦痂，濕潤傷口環(huán)境，促進傷口愈合。付文亮等利用β-甘油磷酸鈉、殼聚糖、殼聚糖季銨鹽等為主料敷料，采用共混法與角化細胞生長因子進行復合研制出溫敏凝膠敷料。該敷料具有適形性好、隔離、保濕、促進傷口愈合、生物安全性好、無致敏反應等效果。甘油磷酸鈉交聯(lián)體系相變可降低凝膠溫度，在環(huán)境溫度大于35℃時快速由液態(tài)轉(zhuǎn)為固態(tài)，可保持藥物較長時間作用于創(chuàng)面，在戰(zhàn)時創(chuàng)面修復中具有很大潛力。張麗等將細菌纖維素與海藻酸鈉、聚乙烯醇復合后置于硼酸-氯化鈣溶液中浸漬交聯(lián)，得到具有生物相容性、水蒸氣透過率及抗菌效果較好，促凝血優(yōu)異的復合性水凝膠敷料。相變材料獨有的特性使其應用范圍極廣，但是傳統(tǒng)簡單的制備方法也存在隱患，單純的相變材料容易發(fā)生相分離、材料泄漏、與其他材料結(jié)合難等問題，特別是在臨床應用時如何降低相變時發(fā)生泄漏的可能性更為重要。

2 微膠囊

微膠囊減少了相變材料泄漏的風險，提高了材料利用率與安全性，在醫(yī)藥方面對藥物緩釋起了巨大的作用。微膠囊化是一種將微米或納米尺度的固體顆粒、液滴或氣泡封裝在惰性壁材（壁殼）內(nèi)的過程，被封裝的芯材（內(nèi)核）受到保護從而與外界隔離，只有遇到特定條件如pH、鹽濃度、溫度適宜，壁殼才會溶解，暴露出里面的內(nèi)核。

當人體內(nèi)出現(xiàn)病變（發(fā)炎、感染、癌變）時，不僅會出現(xiàn)pH改變，還會伴隨著部位周圍溫度的升高，溫度的升高會抑制人體內(nèi)酶的活性，不利于人體的代謝。如果溫度持續(xù)增加，當超過一定范圍后會引起人體機能損傷。pH敏感微膠囊的發(fā)明可以很好地解決病變部位溫度增高的問題。將藥物包裹在pH敏感的微膠囊中，當微膠囊到達病灶處受到異常pH的刺激，會產(chǎn)生相變將藥物釋放，可用于治療疾病和調(diào)節(jié)體內(nèi)溫度，使細胞代謝回歸正常。郭鐘楷等通過實驗成功合成了具有pH敏感性并且能有效調(diào)控溫度的相變材料微膠囊，芯材選用正二十烷，相變溫度為36.8℃，與人體溫度接近；其壁殼為聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸共聚物，使相變材料微膠囊具有pH敏感性，其中pH最敏感值為5，當胃部發(fā)生pH值變化時微膠囊可以準確地釋放藥物。后郭鐘楷等人繼續(xù)研究pH敏感相變微膠囊的多方面應用，實驗結(jié)果表明，pH敏感性微膠囊上的羧基基團可以作為刺激pH反應的成分參與控釋，同時該材料也可用于熱儲能和熱調(diào)控，這樣的特性使其十分適合作為熱敏藥物的智能載體。

除卻藥物緩釋外，微膠囊還有抑菌、固酶、調(diào)溫等作用。Zhang Xiaoyv等通過界面聚合法制作銀/硅石雙層殼結(jié)構，用其包裹正二十烷，由此制備的微膠囊顯示出良好的抗菌性，特別是金黃葡萄球菌和芽孢桿菌，其抗菌能力較強，達到4 h接觸滅菌率95%以上。Liu Huan等通過鈦酸鹽前體的界面縮聚，二氧化鈦外殼包裹正二十烷后浸入氧化鋅中進行活化，成功裝配出一種雙重反應的相變材料微膠囊。正二十烷具有調(diào)溫的作用，氧化鋅活化的外殼使其在自然光下產(chǎn)生光催化反應，因此加強了抗菌能力?；魰蚤冗x用綠色無毒的生物質(zhì)材料聚乙烯醇（PVA）作為成膜基質(zhì)，采用刮膜的制模方法，通過向其中摻雜十三氟辛基三甲氧基硅烷增加相變材料疏水性，制成了其相變溫度接近人體舒適溫度的相變微膠囊。

隨著相變微膠囊技術的不斷完善與發(fā)展，醫(yī)用造影劑也在不斷改善。臨床上為了增強血流的超聲多普勒信號和提高超聲圖像的清晰度和分辨率，往往會使用微泡超聲造影劑。傳統(tǒng)的微泡造影劑粒子半徑較大，無法進入到組織內(nèi)，難以檢測血管外的病變，而且在體內(nèi)存留時間短。

3 造影

針對這些弊端，研究出一類具有靶向作用、成影效果好的新型相變造影劑。張斌采用雙乳化法制備包裹納米金棒及全氟己烷的羥基端乳酸（PLGA）納米粒，用碳二亞胺法將適配子與PLGA納米粒連接，獲得“適配子－PLGA納米粒”靶向相變造影劑。Hyun Su Min合成了一種可以經(jīng)水解產(chǎn)生二氧化碳氣體的碳酸鹽共聚物納米粒，其在注射時保持納米結(jié)構，累積到腫瘤部位后，因腫瘤部位pH較低，經(jīng)酸水解產(chǎn)生二氧化碳氣體，以增強超聲顯影效果。

經(jīng)過研究，除了提高顯影效果外，還結(jié)合了相變微膠囊的制備方法搭載靶向藥物，進行靶向治療，利用高強度聚焦超聲，既能在一定條件下發(fā)生相變增強超聲顯像，又能通過能量沉積增強高強度聚焦超聲的治療作用。馬嵐等將全氟正戊烷放入由紫杉醇、磷脂酰膽堿、甘油磷脂、生物素化磷脂酰乙醇胺、膽固醇等與生物素化的促黃體生成素釋放激素連接制成的微粒當中，制備出具有靶向作用的相變造影微膠囊，可通過血管間隙到達靶細胞實現(xiàn)血池外成像，可靶向攻擊病變細胞，有望成為人類卵巢癌新的治療手段。楊燕等用具有靶點效應的凝溶膠蛋白作為壁殼包裹液態(tài)氟碳制備出納米級PLGA高分子造影劑，相變效果明顯，成影效果良好，可與小鼠肝癌細胞特異度結(jié)合。任春蓉等人則使用磷脂酰膽堿、普通磷脂酰乙醇胺、甘油磷脂、泊洛沙姆、膽固醇等作為壁材，同時添加偶聯(lián)葉酸的磷脂酰乙醇胺作為靶向因子共同構成造影劑，可在造影劑中添加10-羥基喜樹堿作為藥物治療小鼠的肝癌移植瘤。

4 醫(yī)用保溫

4.1 醫(yī)用運輸

相變材料除了臨床上作為造影劑使用外，更為主流的應用是在運輸血液、藥品、疫苗、移植器官等對運輸溫度條件高的物品時，來充當無電無冰新型恒溫箱的角色。由于血液、疫苗、移植器官等醫(yī)用物品體積小，易受損，在運輸時需要長時間維持在一個在適宜的溫度區(qū)間，如血液的最佳運輸溫度為2℃～8℃，因此醫(yī)用物品的運輸成為了一道難題。威廉于1965年提出了把泡沫聚苯乙烯插入集裝箱夾層中用于血液保溫，后美軍在其基礎上加以改進，研發(fā)出新型運血裝備“黃金集時刻集裝箱”，但其隔熱性和保溫性仍存在缺點。

戴霞等運用原位聚合法以正十四烷為芯材，三聚氰胺-甲醛樹脂為壁材制備出一種性能好、容量大、輕便、保溫時間長且無需動力源的新型野戰(zhàn)運血裝置，可在極限溫度45℃、-25℃和23℃下,分別保證血液在0℃～10℃下維持50.5 h、80.7 h和61.7 h。同樣以正十四烷進行研究的還有韓桂芳、夏全剛等人。韓桂芳以疏水型二氧化硅氣凝膠為多孔基質(zhì)，利用氣孔的毛細血管作用力和氣凝膠的疏水性將液態(tài)的正十四烷吸附到二氧化硅氣凝膠的孔隙中形成新型復合相變材料，滿足血液運輸所要求的溫度和高潛熱，改善了相變材料的體積膨脹和易泄漏問題。夏全剛加以改進，把正十四烷烴與正十二烷烴按照一定的比例共混制成相變溫度為2.15℃,潛熱值為175 J/g的復合相變材料，更符合藥品、血液、疫苗等運輸?shù)囊蟆?/p>

除常見的十四烷外還有其他有機物被研究應用在冷鏈運輸上，如楊金玲利用真空絕熱板和聚丙烯制成一款更為穩(wěn)定的蓄冷袋。李玉洋將正辛酸與葵酸復合制出相變溫度為1.7℃，相變潛熱為122.1 J/g，熱導率為0.323 1 W/（m·K）的醫(yī)用蓄冷材料。相變材料在醫(yī)療用品快速冷卻與凍存運輸上的使用和對特殊情況下的轉(zhuǎn)移運輸具有重要意義。該應用將彌補人們在血液等醫(yī)療用品持續(xù)冷鏈運輸中的不足，完善戰(zhàn)地、海洋和突發(fā)事件醫(yī)療用品供應保障系統(tǒng)，更好地完成特殊情況下的急救和救治任務。

4.2 醫(yī)用溫控織物

近年來研究人員對于相變材料的研究逐漸完善，已可以通過多種材料復合來實現(xiàn)對溫度的調(diào)控，這一理念除了被應用在建筑行業(yè)外還被用于紡織物上?？赏ㄟ^相變材料在相變過程中吸收或釋放較大能量來改變周圍的溫度。將其應用在織物上，可通過相變儲能放能的過程對穿戴者的體表溫度起調(diào)控作用，有助于改善傷口微環(huán)境和促進傷口愈合。相比較其他氣體、液體冷卻織料，相變冷卻紡織品具有成本低、結(jié)構簡單、穿戴方便、制冷效果好等優(yōu)點，并且相變材料種類多、污染小，既可制冷又可保溫。常用于冷卻服的相變材料有冰、干冰、石蠟、水凝膠、吸水樹脂等，主要的制備方法有紡絲法、微膠囊法（PCM）、中空纖維填充法和后整理法。

晏葉根據(jù)人體熱需求選擇相變溫度為28℃到34℃的石蠟類PCM,使用475 g、635 g、950 g三種材料用量,以分散封裝法將PCM封裝成袋,制成相變溫控服。王委委以無機二氧化硅為壁材，正十八烷為芯材制備相變微膠囊，運用浸軋法將其附著到純棉織物上，得到相變調(diào)溫織物，制備出熔融溫度和熔融熱焓分別為26.50℃和15.60 kJ/kg的相變調(diào)溫織物,使其具有良好的耐洗性和透氣性，可在人體舒適范圍內(nèi)實現(xiàn)一定的調(diào)溫功能。Lu Yuan采用以石蠟為核心層，聚丙烯腈為套層的共軸電紡技術，在紡織品中加入了近紅外區(qū)吸收能力優(yōu)異的六角形鎢青銅，大大提高了太陽能的熱利用效率。值得注意的是，智能紡織品具有54.3%（潛熱60.31 J/g）的高封裝效率，并且于500次加熱循環(huán)后智能紡織品的潛熱幾乎沒有變化，顯示出良好的穩(wěn)定性。這項工作為智能紡織品提供了有意義的指導，為舒適的溫控相變服進一步奠定了基礎。

目前醫(yī)療相變織制物較少，相變紡織品大多數(shù)用于宇航服、消防服中。美國的Outlast空調(diào)纖維包括Outlast腈綸、Outlast聚酯纖維和Outlast黏膠纖維3個品種，最初是應用于宇航員服裝，后來投入民用服裝，如沖鋒衣、毛衣等，但目前已上市的產(chǎn)品調(diào)控能力較弱。

國內(nèi)在此領域科研投入有限，我國對于其溫度的表征并無統(tǒng)一的方法標準，所以目前尚未有關于相變調(diào)溫紡織品的檢測標準。國內(nèi)主要通過相變材料熔融差示掃描量熱法（DSC）、熱感&冷感測試、熱平板法、動態(tài)測試、暖體假人、紅外測溫技術檢測和模擬外界環(huán)境與人體環(huán)境等這幾種測試方法來表征相變調(diào)溫紡織品的調(diào)溫性能，但這些辦法存在成本較高、過程繁瑣和費時的不足。而參考織物保暖性的檢測方法沒有確切給出對于調(diào)溫紡織品的溫度調(diào)節(jié)能力的測試評價方法。還需加強對于專用測試儀器的研究，提高對于保暖性測試方法的規(guī)范性，完善相變調(diào)溫紡織品的評價體系。

Arantzazu Valdés等總結(jié)了微膠囊在智能（相變材料、光敏材料、熱變色和阻燃微膠囊）和活性紡織品中的發(fā)展與運用，包括抗菌劑和具有醫(yī)療特性的不同添加劑等。相變材料紡織品在醫(yī)療中的應用有：外科服裝、患者病床材料、繃帶和在重癥監(jiān)護中調(diào)節(jié)患者體溫的產(chǎn)品。在相變紡織物投入醫(yī)療當中為體溫失衡的病人調(diào)整體溫這一道路上還有很多難題要攻破，紡織物的舒適度、溫控能力、耐久度、可洗滌、可折疊等方面還需不斷完善。

5 展望

相變材料在醫(yī)學領域的應用逐步擴大，可用于低溫運血箱、恒溫調(diào)節(jié)服、抗菌薄膜涂料、生物活性玻璃、濕性敷料、藥物緩釋系統(tǒng)、靶向造影等，但其若要真正投入實際應用，制備工藝以及性能檢測仍需要進一步改善：①濕性敷料在使用時與皮膚的貼合度不高，容易脫落，且日常生活中容易粘附其他雜質(zhì)污染敷料，從而引起傷口感染。如何提高敷料與皮膚的貼合度并降低對外界的吸附性需進一步改善；②優(yōu)化相變材料微膠囊化的工藝流程，提高微膠囊的合成率，減少制備過程中的損耗，減低制作成本都是相變材料微膠囊實際運用需要解決的問題；③有機復合相變靶向造影劑制備技術較為復雜，制備工藝、性能檢測沒有統(tǒng)一標準，目前材料制備和治療方法還處于實驗研究階段，且高強度聚焦超聲照射時間易引起的正常組織損傷或不能起到很好的殺傷效果。如何降低造影劑的制備成本，同時確保性能不變，規(guī)避對人體傷害等需要進一步研究；④相變紡織物的溫度調(diào)控、耐穿度、洗滌性、可折疊性等方面還需進一步研究改善。

現(xiàn)今相變材料已經(jīng)發(fā)展為集物理、膠體、配位化學、金屬有機化合物等多種領域于一身的技術與科學的交叉學科，其有著巨大的潛力和光明的應用前景，還有著更多新穎的應用值得我們?nèi)ゲ粩嗯μ剿骱烷_發(fā)。