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    阿爾茨海默病不同治療方法的研究進展

    2021-11-11 04:43:28郭慶潔
    醫(yī)學概論 2021年15期

    摘要:阿爾茨海默病 (AD) 是一種神經(jīng)退行性疾病,具有兩個神經(jīng)病理學特征: 淀粉樣斑塊的細胞外沉積和細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結。目前對 AD 的治療僅是對癥治療,且臨床效益不大。因此,開發(fā)具有改變疾病進展?jié)摿Φ乃幬镆恢笔钱攧罩薄?/p>

    關鍵詞:阿爾茨海默癥;藥物;治療方法

    前言 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種以記憶喪失、認知障礙、行為改變和功能喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病。AD是癡呆癥最常見的病因,據(jù)估計,目前全世界有超過5000萬人患有癡呆癥。預計到2050年,這一數(shù)字將超過1.5億。

    目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了五款治療AD的藥物,其中四種是乙酰膽堿酯酶抑制劑( acetylcholinesterase inhibitor,AchI ) ,包括他克林( tacrine ) 、多奈哌齊( donepezil) 、利斯的明( rivastigmine) 和加蘭他敏( galantamine) 。另外一種是N-甲基-D-天冬氨酸受體( Nmethyl-D-aspartic acid receptor,NMDA 受體)拮抗劑(美金剛)。然而,這些藥物在癥狀管理方面的益處并不大。它們不能防止神經(jīng)元丟失、腦萎縮,從而導致認知能力的逐漸惡化。 盡管在過去的幾十年里科學家們做出了種種努力,但自2003年以來,F(xiàn)DA只批準了Aducanumab(又稱Aduhelm,阿杜那單抗)用于治療阿爾茨海默病。因此,開發(fā)新的治療AD的藥物已成為全球的優(yōu)先事項。

    1 抗淀粉樣蛋白治療

    根據(jù)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說,?β淀粉樣蛋白 (Aβ)?肽的積累以及隨之而來的淀粉樣蛋白斑塊形式的聚集和沉積是AD神經(jīng)退行性過程的主要原因[1]。Aβ肽是通過切割淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)(一種跨膜糖蛋白)產(chǎn)生的。通常,APP被酶α-分泌酶和γ-分泌酶順序切割,產(chǎn)生可溶且不聚集的肽(非淀粉樣生成途徑)。如果APP被β-分泌酶和γ-分泌酶切割,則會產(chǎn)生神經(jīng)毒性肽Aβ。細胞外Aβ的積累導致其在寡聚物原纖維中聚集,然后以不溶性斑塊的形式逐漸沉積。這一現(xiàn)象的發(fā)生會導致突觸破壞和神經(jīng)元死亡。Aβ肽的長度取決于γ分泌酶(由基因PSEN1和PSEN2編碼)切割APP的位置。具有42個氨基酸殘基的Aβ肽最容易聚集??紤]到這一點,研究人員提出,如果Aβ水平降低和淀粉樣斑塊沉積減少,AD的進程將會減慢?;谶@種想法,開發(fā)了三種抗淀粉樣蛋白療法:減少Aβ的產(chǎn)生,防止Aβ聚集和促進Aβ清除。但是,到目前為止,基于三種抗淀粉樣蛋白療法開發(fā)的藥物并未表現(xiàn)出良好的治療效果。

    1.1 減少Aβ的產(chǎn)生

    β-分泌酶(BACE1,β 位點淀粉樣前體蛋白裂解酶 1)和 γ-分泌酶的活性似乎在 Aβ 產(chǎn)生中起關鍵作用。因此,它們的抑制成為減少 Aβ 產(chǎn)生的潛在策略。BACE1 抑制劑阻斷 Aβ 產(chǎn)生的關鍵步驟。過去幾年開發(fā)了多種 BACE1 抑制劑,但只有五個達到 III 期臨床試驗(verubecestat、lanabecestat、atabecestat、umibecestat 和 elenbecestat)。臨床試驗的結果表明這五種藥物都能有效降低 AD 患者腦脊液 (CSF) 中的 Aβ 水平。然而,這五種化合物均由于缺乏認知或功能益處而宣布Ⅲ期臨床試驗失敗[2]。

    靶向γ-分泌酶是減少Aβ 產(chǎn)生的另一個策略,目前有兩種γ-分泌酶抑制劑(semagacestat 和avagacestat)和一種γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑(tarenflurbil)進入臨床研究階段。Semagacestat 是第一個進入 III 期臨床試驗的γ-分泌酶抑制劑,但是兩項大型試驗的結果表明在治療輕度至中度AD患者中Semagacestat沒有表現(xiàn)出益處,并且會導致皮膚癌和感染等不良反應[3]。無獨有偶,同為γ-分泌酶抑制劑的avagacestat也同樣表現(xiàn)出皮膚癌患病率的升高。

    1.2 防止Aβ聚集

    Aβ在寡聚物,原纖維中的聚集以及淀粉樣斑塊沉積是引發(fā)AD突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失的誘因。因此,防止Aβ聚集可能是改善AD疾病的合理治療策略。Aβ聚集抑制劑與可溶性 Aβ 肽結合,抑制其聚集成寡聚體并防止隨后的神經(jīng)毒性。這些年來已經(jīng)研究了兩種 Aβ 聚集抑制劑:鯊肌醇(scyllo-inositol)和高牛磺酸(tramiprosate)。

    鯊肌醇并未能在針對輕度至中度 AD 患者的II期臨床試驗中顯示出臨床療效,并且試驗結果還顯示出在鯊肌醇最高劑量下會引起嚴重的不良反應。在研究高牛磺酸治療輕度至中度 AD 患者的III期臨床試驗中,在治療組和對照組之間的認知評分方面沒有顯著差異。通過對試驗數(shù)據(jù)的進一步分析發(fā)現(xiàn),在入組患者中ApoE4 純合子患者亞組具有臨床益處?;谶@個發(fā)現(xiàn),高?;撬岬那八嶢LZ-801由Alzheon公司開發(fā)出來,目前正在研究中[4]。

    1.3 促進Aβ清除

    Aβ 積累和聚集是 AD 神經(jīng)退行性進展的主要原因,通過特定的抗 Aβ 抗體促進其清除是一種合理的策略。靶向 Aβ 的免疫療法分為兩種方法:誘導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體(主動免疫)或直接注射外源抗體(被動免疫)。在過去的十年中,這兩種方法都得到了廣泛的研究[5, 6]。

    主動免疫療法通過注射 Aβ 或其片段刺激患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對 Aβ 的抗體。 AN-1792 是第一個經(jīng)過臨床測試的抗 2002年,一項涉及輕度至中度AD患者的II期臨床試驗被中止,主要是因為有6%的接受治療的患者發(fā)展為無菌性腦膜腦炎。但是,AN-1792 在清除大腦中的淀粉樣斑塊方面顯示出令人鼓舞的結果。目前阿米洛肽 (CAD106)、ABvac40等多個產(chǎn)品的臨床試驗正在進行中,預計在不久的將來將完成。

    被動免疫療法包括注射針對 Aβ 或其聚集形式的單克隆抗體。迄今為止,這種方法在臨床試驗中得到了最多的研究。五種抗體已進入 III 期臨床試驗:bapineuzumab、solanezumab、crenezumab、gantenerumab 和 BAN2401。2021年6月7日,美國食品和藥物管理局(FDA)批準了Aducanumab(又稱Aduhelm,阿杜那單抗)用于治療阿爾茨海默病[7]。Aduhelm不僅是近20年來第一個被批準用于治療AD的藥物,而且也是第一個被批準用于直接改變AD病理生理學特征(β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體聚集)的藥物。但Aduhelm上市的道路是坎坷的,也是有爭議的。盡管這些抗體在降低 CSF 生物標志物水平和 Aβ 斑塊方面顯示出一些有效性。但是使用這些單克隆抗體均未表現(xiàn)出AD患者認知水平的明顯改善。除此以外,還有其他抗 Aβ 抗體包括 GSK933776、donanemab (LY3002813) 和 ponezumab進入臨床階段,其中ponezumab雖然安全且耐受性良好但在II 期臨床試驗中未顯示臨床益處或腦脊液生物標志物發(fā)生變化而被迫中止。

    2 抗tau治療

    tau蛋白在細胞骨架微管的組裝和穩(wěn)定中具有重要作用。研究表明,tau的過度磷酸化降低了其與微管結合的親和力[8]。這種tau-微管連接的破壞導致微管功能障礙,并增加p-tau的細胞溶質(zhì)水平,從而聚集和形成NFT???tau 治療包括防止 tau 過度磷酸化和聚集、穩(wěn)定微管和促進 tau 清除。

    2.1 防止tau過度磷酸化

    tau 磷酸化涉及多種蛋白激酶,其中,糖原合酶激酶 3-β (GSK-3β)在該過程中發(fā)揮著最重要的作用,因此,抑制 GSK-3β 被認為是 AD 治療中的一種合理策略。Tideglusib 是一種不可逆的 GSK-3β 抑制劑,雖然在臨床前研究中顯示出積極的結果,導致 tau 磷酸化、Aβ 沉積和神經(jīng)元丟失的減少,但是在一項涉及輕度至中度 AD 患者的II期臨床試驗中,它未能減輕認知或功能障礙[9]。Lithium也被認為是GSK-3β有效的抑制劑,但是其作用機理和臨床結果需要進一步驗證。

    2.2 防止tau聚集

    甲基亞砜氯化銨(通常稱為“亞甲基藍”,甲基亞砜氧化形式的鹽)在體外顯示出對tau聚集的抑制作用。一項II期臨床試驗表明,輕度至中度AD患者的認知功能得到了改善。然而,甲基亞砜氯化銨受到低耐受性限制[10]。基于此,一種亞甲基藍的還原衍生物隱色甲硫堇雙(hydromethanesulfonate)(LMTM)被研發(fā)出來。雖然LMTM在涉及輕度至中度AD的III期試驗中未能減緩認知或功能衰退,但是對數(shù)據(jù)的重新分析表明,LMTM單一療法可能具有潛在的益處。為了證實這一假設,一項比較低劑量(每天8毫克和16毫克)LMTM和“安慰劑”的III期臨床試驗正在進行中,預計2022年12月完成。

    2.3 穩(wěn)定微管

    Davunetide是一種能穩(wěn)定神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞微管的肽,盡管其確切的作用機理尚不清楚,但是在臨床前研究中顯示陽性結果。在AD 受試者中鼻內(nèi)給藥的 II 期臨床試驗中,Davunetide顯示出良好的安全性,但認知評分沒有顯著改善。另一種微管穩(wěn)定劑Epothilone D (BMS-241027)在輕度 AD 患者中進行了 I 期試驗,以評估安全性和藥效學效應。該試驗于 2013 年完成,但迄今為止尚未公布任何結果。

    2.4 促進 tau 清除

    在這促進Aβ清除的方法遇到重重困難之后, Tau 免疫療法在過去幾年受到越來越多的關注。主動和被動免疫這兩種策略都旨在產(chǎn)生或使用專門針對 tau 蛋白病理性構象異構體的抗體,而不與正常 tau 蛋白(非病理性 tau)發(fā)生反應。因此,促進異常 tau 的清除有望減少神經(jīng)元丟失和臨床癥狀。

    抗 tau 疫苗可誘導患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對致病形式 tau 蛋白的抗體。AADvac1 是第一個進入臨床試驗的抗 tau 疫苗。2019 年 9 月,公布的II 期臨床試驗結果顯示,AADvac1 顯示出陽性免疫原性(98.2% 的患者產(chǎn)生了特定的抗 tau 抗體),并被證實安全性和耐受性良好的。此外,AADvac1 導致血液和腦脊液生物標志物發(fā)生統(tǒng)計學上的顯著變化,表明其具有減緩 tau 病理進展的潛力。ACI-35 是另一種抗 tau 疫苗, 2013 年,ACI-35 在輕度至中度 AD 患者中的 I 期試驗已經(jīng)開始,但直到現(xiàn)在還沒有公布結果。

    在被動免疫治療中,注射針對tau蛋白異常形式的單克隆抗體,目前已被廣泛探索。迄今為止,四種抗tau抗體(Gosuranemab、Tilavonemab、Semorinemab和Zagotenemab)已進入II期試驗,試驗正在進行中。

    結論:綜上所述,盡管目前正在研究有前景的藥物,但仍需進一步研究,以更好地闡明AD的發(fā)病機制,從而找到新的生物標志物和新的靶點,從而開發(fā)出真正的疾病修飾療法。

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    作者簡介:郭慶潔+女+山東省濱州市人+1990年2月+漢族+碩士+助教+淄博職業(yè)學院(山東省淄博市)+255314+非酒精性脂肪肝的分子機制研究

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