阿爾茨海默病不同治療方法的研究進(jìn)展

摘要：阿爾茨海默病 （AD） 是一種神經(jīng)退行性疾病，具有兩個(gè)神經(jīng)病理學(xué)特征： 淀粉樣斑塊的細(xì)胞外沉積和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。目前對(duì) AD 的治療僅是對(duì)癥治療，且臨床效益不大。因此，開發(fā)具有改變疾病進(jìn)展?jié)摿Φ乃幬镆恢笔钱?dāng)務(wù)之急。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默癥;藥物;治療方法

前言 阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種以記憶喪失、認(rèn)知障礙、行為改變和功能喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病。AD是癡呆癥最常見的病因，據(jù)估計(jì)，目前全世界有超過(guò)5000萬(wàn)人患有癡呆癥。預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將超過(guò)1.5億。

目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了五款治療AD的藥物，其中四種是乙酰膽堿酯酶抑制劑（ acetylcholinesterase inhibitor，AchI ） ，包括他克林（ tacrine ） 、多奈哌齊（ donepezil） 、利斯的明（ rivastigmine） 和加蘭他敏（ galantamine） 。另外一種是N-甲基-D-天冬氨酸受體（ Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDA 受體）拮抗劑（美金剛）。然而，這些藥物在癥狀管理方面的益處并不大。它們不能防止神經(jīng)元丟失、腦萎縮，從而導(dǎo)致認(rèn)知能力的逐漸惡化。 盡管在過(guò)去的幾十年里科學(xué)家們做出了種種努力，但自2003年以來(lái)，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)了Aducanumab（又稱Aduhelm，阿杜那單抗）用于治療阿爾茨海默病。因此，開發(fā)新的治療AD的藥物已成為全球的優(yōu)先事項(xiàng)。

1 抗淀粉樣蛋白治療

根據(jù)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)，?β淀粉樣蛋白 （Aβ）?肽的積累以及隨之而來(lái)的淀粉樣蛋白斑塊形式的聚集和沉積是AD神經(jīng)退行性過(guò)程的主要原因[1]。Aβ肽是通過(guò)切割淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）（一種跨膜糖蛋白）產(chǎn)生的。通常，APP被酶α-分泌酶和γ-分泌酶順序切割，產(chǎn)生可溶且不聚集的肽（非淀粉樣生成途徑）。如果APP被β-分泌酶和γ-分泌酶切割，則會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性肽Aβ。細(xì)胞外Aβ的積累導(dǎo)致其在寡聚物原纖維中聚集，然后以不溶性斑塊的形式逐漸沉積。這一現(xiàn)象的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致突觸破壞和神經(jīng)元死亡。Aβ肽的長(zhǎng)度取決于γ分泌酶（由基因PSEN1和PSEN2編碼）切割A(yù)PP的位置。具有42個(gè)氨基酸殘基的Aβ肽最容易聚集?？紤]到這一點(diǎn)，研究人員提出，如果Aβ水平降低和淀粉樣斑塊沉積減少，AD的進(jìn)程將會(huì)減慢?；谶@種想法，開發(fā)了三種抗淀粉樣蛋白療法：減少Aβ的產(chǎn)生，防止Aβ聚集和促進(jìn)Aβ清除。但是，到目前為止，基于三種抗淀粉樣蛋白療法開發(fā)的藥物并未表現(xiàn)出良好的治療效果。

1.1 減少Aβ的產(chǎn)生

β-分泌酶（BACE1，β 位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶 1）和 γ-分泌酶的活性似乎在 Aβ 產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用。因此，它們的抑制成為減少 Aβ 產(chǎn)生的潛在策略。BACE1 抑制劑阻斷 Aβ 產(chǎn)生的關(guān)鍵步驟。過(guò)去幾年開發(fā)了多種 BACE1 抑制劑，但只有五個(gè)達(dá)到 III 期臨床試驗(yàn)（verubecestat、lanabecestat、atabecestat、umibecestat 和 elenbecestat）。臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明這五種藥物都能有效降低 AD 患者腦脊液 （CSF） 中的 Aβ 水平。然而，這五種化合物均由于缺乏認(rèn)知或功能益處而宣布Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗[2]。

靶向γ-分泌酶是減少Aβ 產(chǎn)生的另一個(gè)策略，目前有兩種γ-分泌酶抑制劑（semagacestat 和avagacestat）和一種γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑（tarenflurbil）進(jìn)入臨床研究階段。Semagacestat 是第一個(gè)進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)的γ-分泌酶抑制劑，但是兩項(xiàng)大型試驗(yàn)的結(jié)果表明在治療輕度至中度AD患者中Semagacestat沒(méi)有表現(xiàn)出益處，并且會(huì)導(dǎo)致皮膚癌和感染等不良反應(yīng)[3]。無(wú)獨(dú)有偶，同為γ-分泌酶抑制劑的avagacestat也同樣表現(xiàn)出皮膚癌患病率的升高。

1.2 防止Aβ聚集

Aβ在寡聚物，原纖維中的聚集以及淀粉樣斑塊沉積是引發(fā)AD突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失的誘因。因此，防止Aβ聚集可能是改善AD疾病的合理治療策略。Aβ聚集抑制劑與可溶性 Aβ 肽結(jié)合，抑制其聚集成寡聚體并防止隨后的神經(jīng)毒性。這些年來(lái)已經(jīng)研究了兩種 Aβ 聚集抑制劑：鯊肌醇（scyllo-inositol）和高牛磺酸（tramiprosate）。

鯊肌醇并未能在針對(duì)輕度至中度 AD 患者的II期臨床試驗(yàn)中顯示出臨床療效，并且試驗(yàn)結(jié)果還顯示出在鯊肌醇最高劑量下會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在研究高?；撬嶂委熭p度至中度 AD 患者的III期臨床試驗(yàn)中，在治療組和對(duì)照組之間的認(rèn)知評(píng)分方面沒(méi)有顯著差異。通過(guò)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在入組患者中ApoE4 純合子患者亞組具有臨床益處?；谶@個(gè)發(fā)現(xiàn)，高牛磺酸的前藥ALZ-801由Alzheon公司開發(fā)出來(lái)，目前正在研究中[4]。

1.3 促進(jìn)Aβ清除

Aβ 積累和聚集是 AD 神經(jīng)退行性進(jìn)展的主要原因，通過(guò)特定的抗 Aβ 抗體促進(jìn)其清除是一種合理的策略。靶向 Aβ 的免疫療法分為兩種方法：誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體（主動(dòng)免疫）或直接注射外源抗體（被動(dòng)免疫）。在過(guò)去的十年中，這兩種方法都得到了廣泛的研究[5， 6]。

主動(dòng)免疫療法通過(guò)注射 Aβ 或其片段刺激患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì) Aβ 的抗體。 AN-1792 是第一個(gè)經(jīng)過(guò)臨床測(cè)試的抗 2002年，一項(xiàng)涉及輕度至中度AD患者的II期臨床試驗(yàn)被中止，主要是因?yàn)橛?%的接受治療的患者發(fā)展為無(wú)菌性腦膜腦炎。但是，AN-1792 在清除大腦中的淀粉樣斑塊方面顯示出令人鼓舞的結(jié)果。目前阿米洛肽 （CAD106）、ABvac40等多個(gè)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)將完成。

被動(dòng)免疫療法包括注射針對(duì) Aβ 或其聚集形式的單克隆抗體。迄今為止，這種方法在臨床試驗(yàn)中得到了最多的研究。五種抗體已進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)：bapineuzumab、solanezumab、crenezumab、gantenerumab 和 BAN2401。2021年6月7日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了Aducanumab（又稱Aduhelm，阿杜那單抗）用于治療阿爾茨海默病[7]。Aduhelm不僅是近20年來(lái)第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AD的藥物，而且也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于直接改變AD病理生理學(xué)特征（β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體聚集）的藥物。但Aduhelm上市的道路是坎坷的，也是有爭(zhēng)議的。盡管這些抗體在降低 CSF 生物標(biāo)志物水平和 Aβ 斑塊方面顯示出一些有效性。但是使用這些單克隆抗體均未表現(xiàn)出AD患者認(rèn)知水平的明顯改善。除此以外，還有其他抗 Aβ 抗體包括 GSK933776、donanemab （LY3002813） 和 ponezumab進(jìn)入臨床階段，其中ponezumab雖然安全且耐受性良好但在II 期臨床試驗(yàn)中未顯示臨床益處或腦脊液生物標(biāo)志物發(fā)生變化而被迫中止。

2 抗tau治療

tau蛋白在細(xì)胞骨架微管的組裝和穩(wěn)定中具有重要作用。研究表明，tau的過(guò)度磷酸化降低了其與微管結(jié)合的親和力[8]。這種tau-微管連接的破壞導(dǎo)致微管功能障礙，并增加p-tau的細(xì)胞溶質(zhì)水平，從而聚集和形成NFT?？?tau 治療包括防止 tau 過(guò)度磷酸化和聚集、穩(wěn)定微管和促進(jìn) tau 清除。

2.1 防止tau過(guò)度磷酸化

tau 磷酸化涉及多種蛋白激酶，其中，糖原合酶激酶 3-β （GSK-3β）在該過(guò)程中發(fā)揮著最重要的作用，因此，抑制 GSK-3β 被認(rèn)為是 AD 治療中的一種合理策略。Tideglusib 是一種不可逆的 GSK-3β 抑制劑，雖然在臨床前研究中顯示出積極的結(jié)果，導(dǎo)致 tau 磷酸化、Aβ 沉積和神經(jīng)元丟失的減少，但是在一項(xiàng)涉及輕度至中度 AD 患者的II期臨床試驗(yàn)中，它未能減輕認(rèn)知或功能障礙[9]。Lithium也被認(rèn)為是GSK-3β有效的抑制劑，但是其作用機(jī)理和臨床結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 防止tau聚集

甲基亞砜氯化銨（通常稱為“亞甲基藍(lán)”，甲基亞砜氧化形式的鹽）在體外顯示出對(duì)tau聚集的抑制作用。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能得到了改善。然而，甲基亞砜氯化銨受到低耐受性限制[10]?；诖?，一種亞甲基藍(lán)的還原衍生物隱色甲硫堇雙（hydromethanesulfonate）（LMTM）被研發(fā)出來(lái)。雖然LMTM在涉及輕度至中度AD的III期試驗(yàn)中未能減緩認(rèn)知或功能衰退，但是對(duì)數(shù)據(jù)的重新分析表明，LMTM單一療法可能具有潛在的益處。為了證實(shí)這一假設(shè)，一項(xiàng)比較低劑量（每天8毫克和16毫克）LMTM和“安慰劑”的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2022年12月完成。

2.3 穩(wěn)定微管

Davunetide是一種能穩(wěn)定神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞微管的肽，盡管其確切的作用機(jī)理尚不清楚，但是在臨床前研究中顯示陽(yáng)性結(jié)果。在AD 受試者中鼻內(nèi)給藥的 II 期臨床試驗(yàn)中，Davunetide顯示出良好的安全性，但認(rèn)知評(píng)分沒(méi)有顯著改善。另一種微管穩(wěn)定劑Epothilone D （BMS-241027）在輕度 AD 患者中進(jìn)行了 I 期試驗(yàn)，以評(píng)估安全性和藥效學(xué)效應(yīng)。該試驗(yàn)于 2013 年完成，但迄今為止尚未公布任何結(jié)果。

2.4 促進(jìn) tau 清除

在這促進(jìn)Aβ清除的方法遇到重重困難之后， Tau 免疫療法在過(guò)去幾年受到越來(lái)越多的關(guān)注。主動(dòng)和被動(dòng)免疫這兩種策略都旨在產(chǎn)生或使用專門針對(duì) tau 蛋白病理性構(gòu)象異構(gòu)體的抗體，而不與正常 tau 蛋白（非病理性 tau）發(fā)生反應(yīng)。因此，促進(jìn)異常 tau 的清除有望減少神經(jīng)元丟失和臨床癥狀。

抗 tau 疫苗可誘導(dǎo)患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)致病形式 tau 蛋白的抗體。AADvac1 是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗 tau 疫苗。2019 年 9 月，公布的II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，AADvac1 顯示出陽(yáng)性免疫原性（98.2% 的患者產(chǎn)生了特定的抗 tau 抗體），并被證實(shí)安全性和耐受性良好的。此外，AADvac1 導(dǎo)致血液和腦脊液生物標(biāo)志物發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化，表明其具有減緩 tau 病理進(jìn)展的潛力。ACI-35 是另一種抗 tau 疫苗， 2013 年，ACI-35 在輕度至中度 AD 患者中的 I 期試驗(yàn)已經(jīng)開始，但直到現(xiàn)在還沒(méi)有公布結(jié)果。

在被動(dòng)免疫治療中，注射針對(duì)tau蛋白異常形式的單克隆抗體，目前已被廣泛探索。迄今為止，四種抗tau抗體（Gosuranemab、Tilavonemab、Semorinemab和Zagotenemab）已進(jìn)入II期試驗(yàn)，試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

結(jié)論：綜上所述，盡管目前正在研究有前景的藥物，但仍需進(jìn)一步研究，以更好地闡明AD的發(fā)病機(jī)制，從而找到新的生物標(biāo)志物和新的靶點(diǎn)，從而開發(fā)出真正的疾病修飾療法。

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作者簡(jiǎn)介：郭慶潔+女+山東省濱州市人+1990年2月+漢族+碩士+助教+淄博職業(yè)學(xué)院（山東省淄博市）+255314+非酒精性脂肪肝的分子機(jī)制研究