D-二聚體在評估非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后中的應(yīng)用價值

何 超 湖南省胸科醫(yī)院，湖南省長沙市 410000

隨著外部環(huán)境的變化，肺癌已經(jīng)成為我國最常見的惡性腫瘤，也是我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。其中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占據(jù)所有肺癌的八成左右，且以鱗癌和腺癌為主，患者就診發(fā)現(xiàn)時多已為中晚期，預(yù)后較差[1-2]。目前，臨床根據(jù)NSCLC的分期選擇合適的術(shù)式，但患者的5年生存率仍不容樂觀。近期的研究表明，NSCLC患者的D-二聚體水平會顯著升高。D-二聚體本身作為纖溶系統(tǒng)異常和血液高凝狀態(tài)的指示劑，能間接提示惡性腫瘤的發(fā)生，尤以NSCLC為甚[3]。本文旨在探討D-二聚體和NSCLC的轉(zhuǎn)移、預(yù)后之間的關(guān)系，為臨床的診治和預(yù)后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年6月—2019年12月收治的NSCLC患者120例作為觀察組，其中男65例，女55例；年齡30～80歲，平均年齡(62.3±5.2)歲；病理分期：Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例；組織分型：腺癌102例，鱗癌18例；有淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者63例，無淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移57例。其中所有的Ⅰ～Ⅲ期患者均接受手術(shù)治療，包括全肺、肺葉或楔形切除，然后進(jìn)行化療；對于Ⅳ期NSCLC患者無法接受手術(shù)治療的患者則直接進(jìn)行化療，化療周期為2～3個周期。此外，選擇同期來我院治療的60例良性肺部病變患者為良性病變組，其中男32例，女28例；年齡30～80歲，平均年齡(63.5±4.6)歲。另外選擇同期來我院進(jìn)行體檢并確定健康的體檢人員60例為對照組，其中男34例，女26例；年齡30～80歲，平均年齡(63.1±4.9)歲。兩組患者的性別和年齡之間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無明顯差異(P>0.05)。本研究上報兩院倫理委員會，通過批準(zhǔn)并在其監(jiān)督下執(zhí)行。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者及健康體檢者均自愿參與本研究，簽署知情同意書；(2)觀察組所有患者均符合2009年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)以及國際抗癌研究會(IASLC)中關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分期和TNM分期[4]；(3)觀察組和良性病變組所有患者均經(jīng)過痰細(xì)胞學(xué)、纖維支氣管鏡毛刷和(或)病理學(xué)確診，觀察組所有患者均經(jīng)過CT、B超和(或)MRI檢查確診；(4)對照組均為健康體檢者；(5)觀察組在參與本研究前未接受手術(shù)或放化療治療，在入組后先檢測D-二聚體，然后再進(jìn)行手術(shù)或放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)靜脈血栓形成或抗凝治療、高血壓、心腦血管疾病、糖尿病、急慢性炎癥性疾病或曾患有惡性腫瘤患者；(2)嚴(yán)重肝、腎功能損傷的患者；(3)小細(xì)胞癌或其他系統(tǒng)癌癥患者；(4)因各種原因?qū)е碌闹委熞缽男圆詈筒溉槠?、妊娠期女性患者?5)有手術(shù)、放化療禁忌證的患者。

1.3 方法 觀察組和良性病變組在進(jìn)行治療前和治療后1～3d時于晨間使用枸櫞酸鈉抗凝管抽取空腹靜脈血3ml并及時送至我院檢驗(yàn)科，在1h內(nèi)完成檢驗(yàn)。健康體檢者在體檢時完成血液采集，并1h內(nèi)送檢完成檢驗(yàn)。檢驗(yàn)科使用PRECIL普利生C3510血凝儀進(jìn)行檢測，檢查試劑也使用PRECIL普利生配套的D-二聚體試劑。檢驗(yàn)科PRECIL普利生C3510全自動血凝儀每日進(jìn)行質(zhì)量控制，對每批次試劑進(jìn)行定標(biāo)，并參與省內(nèi)室間質(zhì)控，以保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.4 療效評價 根據(jù)WHO 實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)將患者預(yù)后分為4個等級，完全緩解(CR)：影像學(xué)上無腫瘤顯示；部分緩解(PR)：腫瘤縮小，直徑乘積治療后/治療前≤0.5；無變化(NC)：腫瘤直徑乘積治療后/治療前為 0.5～1.25；進(jìn)展(PD)：腫瘤直徑乘積治療后/治療前>1.25。

2 結(jié)果

2.1 三組患者D-二聚體水平比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析三組患者D-二聚體水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組和良性病變組D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而觀察組患者D-二聚體水平則顯著高于對照組和良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組患者D-二聚體水平比較

2.2 觀察組中不同病情患者的D-二聚體水平比較 觀察組患者中，臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期患者的D-二聚體水平顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者，且有淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的D-二聚體水平高于無淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而鱗癌患者和腺癌患者的D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 觀察組中不同病情患者D-二聚體水平比較

2.3 D-二聚體水平和肺癌預(yù)后關(guān)系分析 根據(jù)治療效果將觀察組分為四個亞組，即CR、PR、NC和PD組。觀察組四個亞組間預(yù)后越好的患者D-二聚體水平越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 D-二聚體水平和肺癌預(yù)后關(guān)系分析

2.4 術(shù)前D-二聚體水平和NSCLC患者預(yù)后生存期關(guān)系分析 120例隨訪患者術(shù)前D-二聚體水平為(0.91±0.64) mg/L，以均值0.91mg/L為分界將觀察組患者分為高值組和低值組。統(tǒng)計(jì)兩組生存期，觀察組中D-二聚體高值組的生存期明顯低于低值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=43.285，P<0.05)，見圖1。

圖1 D-二聚體和生存期關(guān)系分析

3 討論

隨著環(huán)境的不斷惡化，肺癌已經(jīng)成為我國城市最主要的惡性腫瘤，具有很高的致死率和致殘率。隨著醫(yī)學(xué)對惡性腫瘤的研究不斷深入，包括NSCLC在內(nèi)的惡性腫瘤和患者機(jī)體抗凝—纖溶系統(tǒng)異常之間的關(guān)系已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。研

究顯示[5]，血液高凝狀態(tài)對腫瘤的發(fā)展有促進(jìn)作用。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物，主要來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊。D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，機(jī)體血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動，D-二聚體就會升高，其增高或陽性見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，如高凝狀態(tài)、彌散性血管內(nèi)凝血、腎臟疾病、器官移植排斥反應(yīng)、溶栓治療等[6-7]。

近期的研究證實(shí)[8]，D-二聚體和肉瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移以及TNM分期都有密切聯(lián)系，此外，許多惡性腫瘤也會發(fā)現(xiàn)D-二聚體的顯著升高。鄧美玉等[9]發(fā)現(xiàn)，在NSCLC中D-二聚體、纖維蛋白原和患者的身體狀況密切相關(guān)，可以作為NSCLC的預(yù)測指標(biāo)。本文中，相對于健康人群和肺部良性病變，非小細(xì)胞肺癌患者的D-二聚體明顯升高，且在Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者的表達(dá)水平也高于Ⅰ～Ⅱ期的NSCLC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述觀點(diǎn)相同。

D-二聚體在許多發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤中的表達(dá)會明顯升高，明顯高于未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤[10]。在NSCLC中，D-二聚體是否和腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)尚有爭議[11]，本文對63例發(fā)生淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者和57例未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的D-二聚體進(jìn)行比較，明確地發(fā)現(xiàn)發(fā)生了轉(zhuǎn)移的NSCLC患者D-二聚體水平明顯高于未轉(zhuǎn)移患者，但至于以多少D-二聚體為分界點(diǎn)來判定NSCLC是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，本文未能涉及，期望在以后的研究中進(jìn)一步探討。

有研究發(fā)現(xiàn)[12]，血漿D-二聚體表達(dá)水平和NSCLC患者無病進(jìn)展生存期相關(guān)，而未證實(shí)和患者的預(yù)后生存時間相關(guān)。而在王佳麗等[13]的研究中，D-二聚體作為NSCLC的獨(dú)立危險因素存在，并高水平的D-二聚體預(yù)示著患者預(yù)后較差，可以作為NSCLC的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。本文中以觀察組患者D-二聚體平均值為分界，將觀察組120例患者分為高值組和低值組，發(fā)現(xiàn)低值組患者的生存期明顯優(yōu)于高值組。

綜上所述，D-二聚體檢測可以用于臨床非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后的評估分析。