血清PG、SLPI及TK1聯(lián)合胃鏡表現(xiàn)在胃癌前病變篩查中的應(yīng)用價(jià)值分析

韓曉亮

河南省安陽市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科 455000

胃癌是常見的惡性腫瘤，幽門螺桿菌感染及長期胃部慢性良性炎癥是主要病因[1]。早期胃癌是胃癌的分期之一，患者在經(jīng)及時(shí)治療后生存率可達(dá)90%～95%，但由于此時(shí)癌細(xì)胞局限于胃黏膜層及黏膜下層，病灶小且癥狀較為隱匿，部分患者僅有上腹部不適、食欲不振等，因此常被誤診或漏診[2]。早期胃癌的診斷是開展積極治療的基礎(chǔ)，對降低患者死亡率、提高其生活質(zhì)量意義重大，如何提高早期胃癌診斷已成為一項(xiàng)至關(guān)重要的問題。目前早期胃癌的診斷主要依靠胃鏡下病理檢查，然而其成本和操作難度較高，在我國基層醫(yī)院的普及率及中老年人體檢中的接受度欠佳[3]。實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查作為一項(xiàng)非侵入性操作，具有操作方便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)其可對不同胃黏膜病變范圍進(jìn)行區(qū)別，在一定程度上可彌補(bǔ)胃鏡下病理檢查的不足[4]。

血清胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的前體，其水平濃度在幽門螺旋桿菌感染的過程中有著顯著的變化；分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制因子(Secretory leukocyte protease inhibitor，SLPI)是一種炎性抑制因子，在抑制炎癥反應(yīng)中可發(fā)揮積極的作用；胸苷激酶1(Thymidine kinase,TK1)與細(xì)胞增殖有密切關(guān)系，臨床多被應(yīng)用于腫瘤輔助診斷指標(biāo)；血清PG、SLPI及TK1在胃癌早期中的診斷價(jià)值引起廣泛的關(guān)注，其敏感度和特異性也存在諸多爭議[5-6]。本研究回顧性分析2017年6月—2019年6月于本院接受早期胃癌篩查確診其為經(jīng)治療的各種胃病患者350例及同期于本院接受健康體檢正常者85例臨床資料，探討血清PG、SLPI及TK1聯(lián)合胃鏡表現(xiàn)在胃癌前病變篩查中的應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月—2019年6月350例于本院接受早期胃癌篩查且未經(jīng)治療者臨床資料，其中男191例，女159例，年齡37～78歲，平均年齡(48.97±4.31)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均自愿參與本研究，且簽署知情同意書者；(2)臨床資料完整者；(3)入組前4周內(nèi)未服用抗生素、護(hù)胃藥和中成藥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在明顯的上消化道癥狀(噯氣、上腹部疼痛、反酸等)者；(2)合并血液疾病者；(3)無法耐受本研究檢測方法者；(4)嚴(yán)重精神疾患或癡呆等無法配合本研究者；(5)存在除胃癌以外其他原發(fā)性惡性腫瘤者；(6)合并風(fēng)濕免疫及結(jié)締組織病變者。

1.2 方法 收集所有研究對象臨床資料，統(tǒng)計(jì)病理結(jié)果中各癌前病變情況。記錄不同病理診斷患者相關(guān)血清指標(biāo)[PG(PGⅠ和PGⅡ)、SLPI及TK1水平]水平差異，比較胃鏡表現(xiàn)與病理診斷的關(guān)系；分別計(jì)算胃鏡檢查表現(xiàn)、單一和聯(lián)合血清指標(biāo)及血清聯(lián)合胃鏡表現(xiàn)在診斷癌前病變的靈敏度和特異性。

1.3 觀察指標(biāo) (1)胃鏡檢查：由專業(yè)胃鏡醫(yī)師行胃鏡檢查(OlympusXQ260)， 檢查前囑患者禁食6～8h，進(jìn)鏡前囑患者口服二甲硅油6ml、0.9%氯化鈉溶液20ml、利多卡因膠漿10ml，潤滑祛除胃內(nèi)泡沫。通過胃鏡觀察胃竇、胃體下段和胃體中上部四壁，倒鏡觀察胃體中上部、胃角、胃底賁門部。觀察黏膜紅斑、出血、糜爛和白相為主4種胃鏡下表現(xiàn)，聯(lián)合胃鏡表現(xiàn)，即白相為主結(jié)合出血或糜爛。(2)病理檢查：分別鉗取2～3塊明顯病變部位、胃體和胃竇組織，采用悉尼系統(tǒng)直觀模擬評(píng)分法，將不同組織(慢性炎癥、黏膜萎縮、腸化等)按照無、輕、中、重進(jìn)行分級(jí)。根據(jù)黏膜病變范圍分為胃竇萎縮、胃體萎縮和全胃萎縮。(3)血清PG、SLPI及TK1檢測：抽取患者空腹靜脈血5ml，室溫下靜置60min后離心取血清，在-20℃下保存待檢。①PG：采用免疫比濁法，儀器選用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀，試劑購自北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司，檢測指標(biāo)包括PGⅠ和PGⅡ。②SLPI：采用酶聯(lián)免疫吸附測定法，試劑購自上海江萊生物有限公司，SLPI標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)曲線的制定嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書，酶標(biāo)儀45nm波長測定光密度值。③TK1：采用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法，光強(qiáng)度使用儀器CIS系列化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析系統(tǒng)進(jìn)項(xiàng)分析，試劑盒購自深圳華瑞通康生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷結(jié)果 350例研究對象經(jīng)病理學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎共154例(44.00%)，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變共95例(27.14%)，未檢出高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變者，非萎縮性胃炎者共101例(28.86%)。其中，在萎縮性胃炎患者中：輕度萎縮者共62例，中度萎縮者60例，重度萎縮者32例。

2.2 胃鏡表現(xiàn)與病理診斷 統(tǒng)計(jì)350例研究對象胃鏡表現(xiàn)，其中黏膜紅斑204例，出血18例，糜爛75例及白相為主53例，各種胃鏡表現(xiàn)均不同程度檢出病理黏膜萎縮、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和非萎縮性胃炎，見表1。

表1 胃鏡表現(xiàn)與病理診斷關(guān)系[n(%)]

2.3 各組血清PG(PGⅠ和PGⅡ)、SLPI及TK1水平比較 低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組、非萎縮性胃炎組、重度萎縮組、中度萎縮組及輕度萎縮組間血清PG(PGⅠ和PGⅡ)、SLPI及TK1水平比較有差異(P<0.05)；低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組血清TK1、PGⅡ、SLPI水平高于其他組，而PGⅠ則低于其他組(P<0.05)，見表2。

表2 各組血清PG(PGⅠ和PGⅡ)、SLPI及TK1水平比較

2.4 胃鏡檢查表現(xiàn)的靈敏度和特異性 白相為主診聯(lián)合糜爛或出血胃鏡表現(xiàn)后診斷靈敏度和特異度較單一胃鏡表現(xiàn)高(P<0.05)，見表3。

表3 胃鏡檢查表現(xiàn)對萎縮性胃炎、非萎縮性胃炎及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變診斷的靈敏度和特異性(%)

2.5 血清指標(biāo)單一與聯(lián)合的靈敏度和特異性 血清學(xué)三聯(lián)檢測(即PG+SLPI+TK1檢測)靈敏度和特異性較單一血清學(xué)指標(biāo)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 血清指標(biāo)單一與聯(lián)合對萎縮性胃炎、非萎縮性胃炎及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變診斷的靈敏度和特異性(%)

2.6 血清聯(lián)合胃鏡表現(xiàn)的靈敏度和特異性 胃鏡表現(xiàn)聯(lián)合血清學(xué)三聯(lián)檢測對萎縮性胃炎、非萎縮性胃炎及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變診斷的靈敏度和特異性高于血清學(xué)三聯(lián)檢測(P<0.05)，見表5。

表5 血清聯(lián)合胃鏡表現(xiàn)對萎縮性胃炎、非萎縮性胃炎及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變診斷的靈敏度和特異性(%)

3 討論

胃癌前病變包括萎縮性胃炎、上皮內(nèi)瘤變等多種疾病狀態(tài)，與胃癌關(guān)系密切。且相關(guān)研究顯示，部分地區(qū)存在63.80%以上的人群患有慢性萎縮性胃炎，受到檢查人群、診斷方法即研究地區(qū)差異的影響，癌前病變診斷率在各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在顯著差異[7]。本研究對350例接受早期胃癌篩查患臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)病理學(xué)診斷，萎縮性胃炎、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變及非萎縮性胃炎分別占比44.00%、27.14%、28.86%。其中以萎縮性胃炎患者占比最高，而我國慢性胃炎多由幽門螺旋桿菌感染引起 ，若未及時(shí)引起重視并采取有效手段進(jìn)行治療，炎癥進(jìn)一步發(fā)展將導(dǎo)致黏膜萎縮、上皮內(nèi)瘤變，并最終發(fā)展為胃癌[8]。

纖維胃鏡下活檢是既往臨床主流的腫瘤疾病檢測方法，可直接觀察胃黏膜病變狀態(tài)，并獲取病變組織進(jìn)行病理性檢查[9]。糜爛、出血、白相為主等是常見的胃鏡表現(xiàn)，通過觀察患者胃鏡表現(xiàn)的主要切口可對相關(guān)病變進(jìn)行判斷[10]。但并非所有患者均適合進(jìn)行胃鏡下多部位活檢，臨床發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎在胃鏡中的檢出率較低，原因可能是由于部分患者的胃黏膜萎縮及癌前病變癥狀不典型，導(dǎo)致漏診或誤診[11]。本研究觀察到各種胃鏡下表現(xiàn)均能一定程度檢出病變的存在，但無論是單一表現(xiàn)，還是白相為主聯(lián)合其他表現(xiàn)，其檢出率均在80.00%以下，并不能滿足臨床需要。因此為提高癌前病變檢出率，避免延誤病情的治療和管理，對于相關(guān)的檢測手段有了新的要求[12]。

PG是由胃底主細(xì)胞和壁細(xì)胞合成的，儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白產(chǎn)物，分為PGⅠ和PGⅡ兩種亞型[13]。分泌在胃內(nèi)的PG可在胃酸的作用下激活胃蛋白酶，從而將食物中的蛋白質(zhì)分解成胨和多肽[14]。當(dāng)胃底黏膜出現(xiàn)萎縮時(shí)，主細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，可導(dǎo)致PGⅠ的水平下降，PGⅡ的水平則明顯升高[15]。血清PG水平不僅可反應(yīng)胃黏膜腺體及細(xì)胞數(shù)量，還可間接反應(yīng)胃黏膜狀態(tài)及萎縮程度[16]。本研究結(jié)果示，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組血清PGⅡ高于非萎縮性胃炎組、重度萎縮組、中度萎縮組及輕度萎縮組，而PGⅠ則低于其他組(P<0.05)，提示血清PG在胃癌前病變的檢測中有一定價(jià)值[17]。而SLPI作為一種非糖基化蛋白，可存在于多種黏膜的分泌黏液中。近年來對于SLPI在癌癥中的診斷價(jià)值報(bào)道較多，侯峰強(qiáng)等[18]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者SLPI水平顯著高于胰腺良性疾病患者及健康人群。本研究結(jié)果顯示，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組血清SLPI高于非萎縮性胃炎組、重度萎縮組、中度萎縮組及輕度萎縮組(P<0.05)，但目前關(guān)于SIPL在癌癥及癌前病變的主要作用機(jī)制目前尚不清晰。TK1是催化胸腺嘧啶核苷轉(zhuǎn)化為單磷酸胸腺嘧啶的關(guān)鍵酶，是細(xì)胞周期依賴性標(biāo)志物[19]。TK1的表達(dá)量在正常人內(nèi)基地，而當(dāng)腫瘤細(xì)胞大量增殖時(shí)，細(xì)胞內(nèi)TK1表達(dá)水平升高，當(dāng)細(xì)胞凋亡或破裂時(shí)，大量TK1進(jìn)入血液循環(huán)，在血清中可以檢測到較高的水平[20]。

本研究結(jié)果顯示，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組、非萎縮性胃炎組、重度萎縮組、中度萎縮組及輕度萎縮組間血清PG(PGⅠ和PGⅡ)、SLPI及TK1水平比較有差異(P<0.05)；低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組血清TK1、PGⅡ、SLPI水平高于其他組，而PGⅠ則低于其他組(P<0.05)；因此血清PG(PGⅠ和PGⅡ)、SLPI及TK1水平可作為胃癌前病變篩查的有效手段之一。而通過對多種單一或聯(lián)合檢測手段的靈敏度和特異性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)白相為主診聯(lián)合糜爛或出血胃鏡表現(xiàn)后診斷靈敏度和特異度較單一胃鏡表現(xiàn)高(P<0.05)；血清學(xué)三聯(lián)檢測(即PG+SLPI+TK1檢測)靈敏度和特異性較單一血清學(xué)指標(biāo)高(P<0.05)；胃鏡表現(xiàn)的靈敏度和特異性較血清學(xué)三聯(lián)檢測(即PG+SLPI+TK1檢測)學(xué)指標(biāo)高(P<0.05)，表明單一診斷的敏感性遠(yuǎn)低于聯(lián)合診斷，且血清聯(lián)合胃鏡檢查敏感度和特異性最佳，在臨床中可應(yīng)用聯(lián)合方式以確保胃癌篩查的準(zhǔn)確性。

綜上所述，胃鏡表現(xiàn)可提示萎縮性胃炎、非萎縮性胃炎及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變等胃癌前病變的存在，血清PG、SIPL及TK1水平與癌前病變的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，血清聯(lián)合胃鏡表現(xiàn)可提高胃癌前病變篩查的準(zhǔn)確率，值得臨床推廣。